179016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diszubsztituált-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
47 179016 48 vizes oldatot liofilizáljuk. Halványsárga por alakjában 0. 60 g 3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-7 -[ 2-hidroxi-2-(2-amino-1,3-tiazol4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsavat — másképpen 3-(5- -metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-7-[2-hidroxi-2-(2-imino-2,3-dihidro-l,3-tiazol4-il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav - kapunk. 1. R. Spektrum (Nujol) 1770 (/3-laktám) cnf 1 N.M.R. Spektrum (NaDC03, 5), 2,75 (3H, s), 3,4 és 3,75 (2H, ABq, J = 14 Hz), 4,0 és 4,52 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,15 (1H, d, J = 5 Hz), 5,2 (1H, s), 5,7 (1H, m), 6,76 (1/2H, s), 6,9 (1/2H, s). 17. példa 2,1 g 3-(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-7-[2- hidroxi-2-(2-tercier pentiloxikarbonilamino- l,3-tiazol4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav — másképpen 3- (l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-7-[2-hidroxi-2-(2-terder pentiloxikarbonilimino-2,3-dihidro-l ,3-tiazol-4- -il)-acetamido]- 3-cefém-4-karbonsav — és 40 ml 98—100%-os hangyasav elegyét 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonitrilben elporítjuk, szűrjük, majd éterrel mossuk. A kapott barna port (1,3 g) 20 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk, majd a pH-t ecetsavval 6-ra állítjuk be. Az elegyet semleges alumíniumoxid-oszlopon kromatografáljuk és 5 pH-jú acetát-pufferrel eluáljuk. A cél-vegyületet tartalmazó eluátumokat (230 ml) összegyűjtjük, a pH-t 10%-os sósavval 2,8—3,0 értékre állítjuk be, etilacetáttal mossuk, majd az eluátumokban levő etilacetátot vákuumban ledesztilláljuk. A kapott vizes réteget oszlopkromatografáljuk (Amberlite XAD—4, gyártó cég Rohm and Haas Co.) és az oszlopot vízzel mossuk, majd egymásután 80 ml 20%-os vizes etanollal, 80 ml vizes metanollal és 300 ml 70%-os vizes metanollal eluáljuk. A cél-vegyületet tartalmazó eluátumokat összegyűjtjük és a metanolt vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó vizes oldatot liofilizáljuk. Halványbarna por alakjában 0. 40 g 3-(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-7-[2- -hidroxi-2-(2-amino-1,3-tiazol4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsavat — másképpen 3-(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-7-[ 2-hidroxi-2-(2-imino-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4- karbonsav - kapunk. Op.: 151 —180 °C (bomlás). 1. R. Spektrum (Nujol) 1770, 1680, 1620, 1520 cm-1 N.M.R. Spektrum (d6 -dimetilszulfoxid, ő) 3,68 (2H, m), 4,43 (2H, dd, J = 12,8 és 22,6 Hz), 4,87 (1H, széles s), 5,11 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,2-6,1 (3H, m), 6,43 (1H, s), 9,57 (1H, s). 18. példa 1,8 g 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-7- [2-hidroxi-(2-tercier pentiloxikarbonilamino- 1,3-tiazol4-il)-glioxilamido]-3-cefém4-karbonsav — másképpen 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)- tiometil-7-[2- -(2-tercier pentiloxikarbonilimino- 2,3-dihidro-l,3- -tiazol4-il)-glioxilamido]-3- cefém4-karbonsav - és 40 ml 98-100%-os hangyasav elegyét 5 órán át állni hagyjuk. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet a 16—17. példában leírt módon dolgozzuk fel. 0. 32 g 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-7- -[ 2 -(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-glioxilamido ] -3- -cefém4-karbonsavat — másképpen 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-7-[2-(2-imino-2,3-dihidro-1,3-tiazol4-il)-glioxilamido]-3-cefém4- -karbonsav — kapunk. Op.: 147—160 °C (bomlás). 1. R. Spektrum (Nujol) 1770 (/3-laktám) cm' 1 N.M.R. Spektrum (d6-dimetilszulfoxid, ő) 3,73 (2H, széles s), 3,95 (3H, s), 4,2 és 4,5 (2H, ABq, J = 15 Hz), 5,15 (1H, d, J = 5 Hz), 5,75 (1H, d, J = 5 Hz), 7,8 (1H, s). 19. példa 8,56 g 3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-7- -{2-(2-tercier pentiloxikarbonilamino-1,3- tiazol4-il)-glioxilamido]-3-cefém4-karbonsav — másképpen 3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-7-[2-(2-tercier pentiloxikarbonilimino-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il)-glioxilamido]-3-cefém- 4-karbonsav - és 180 ml hangyasav elegyét 5,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet a 16—17. példában leírt módon dolgozzuk fel. 2,6 g 3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-7-[2-(2-amino-1,3-tiazol4-il)-glioxilamido]-3-cefém4-karbonsavat — másképpen 3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-7-[2-(2-imino-2,3-dihidro-1,3-tiazol4-il)-glioxilamido ] -3- -cefém4-karbonsav — kapunk. Op.: 156-160 °C (bomlás). 20. példa 1,5 g 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-7- [ 2 - f o r miloxi-2-(2-formilamino-1,3-tiazol-5 -il)- acetamido]-3-cefém4-karbonsav — másképpen 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-7-[2-formiloxi-2-(2-formilimino-2,3 - dihidro-1,3-tiazol- 5 -il)-acetamido] --3-cefém4-karbonsav — 30 ml metanol elegyéhez jéghűtés közben 1,06 g foszforoxikloridot adunk, majd az elegyet 1 órán át ezen a hőmérsékleten és 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 150 ml dietilétert adunk, majd a kiváló csapadékot szűrjük, és szárítjuk. A kapott halványsárga port (1,30 g) 30 ml vízhez adjuk és az elegy pH-ját 10%-os sósavval 1—2 értékre állítjuk be. Az oldatot aktívszénnel kezeljük, etilacetáttal mossuk és a pH-t 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 7-re állítjuk be. Az oldatot etilacetáttal mossuk, 10%-os sósavval pH = 3 értékre savanyítjuk, majd szűrjük. A vizes oldatot HP-20 (semleges gyanta) oszlopon adszorbeáljuk, vízzel mossuk, majd vizes metanollal eluáljuk. A cél-vegyületet tartalmazó eluátumokat összegyűjtjük és a metanolt vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó vizes oldatot liofilizáljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 24
