179016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diszubsztituált-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
41 179016 42 amino-1,3-tiazol-4-il)-acetamido ]-3-cefém4- -karbonsavat — másképpen 3-(5 -metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-7-[2-hidroxi-2-(2-tercier pentiloxikarbonilimino-2,3-dihidro-l,3-tiazol4- -il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav — kapunk. Az anyalúgot az etilacetátos mosófolyadékokkal egyesítve, vákuumban bepárolva és a maradékot a fenti módon feldolgozva további 0,80 g terméket kapunk. I.R. Spektrum (Nujol) 1785 (/3-laktám) cm" 1. N.M.R. Spektrum (d6-dimetilszulfoxid, S) 2,67 (3H, s), 3,55-3,83 (2H, széles s), 4,25 és 4,53 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,1 (1H, s), 5,13 (1H, d), 5,7 (1H, d), 7,05 (1H, s). 11. példa 3,1 g 3-( 1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-7-[2-(2-terder pentiloxikarbonilamino-1,3-tiazol4-il)-glioxilamido]-3-cefém-4-karbonsav - másképpen 3-(l ,3,4-tiadiazol-2 -il)-tiometil-7-[ 2 -( 2-tercier pentiloxikarbonilimino-2,3-dihidro-l ,3-tiazol4-il)-glioxilamido]-3-cefém4-karbonsav — és 30 ml metanol oldatához jéghűtés közben és keverés közben 5,2 ml In vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. Az elegyhez 10 perc alatt 0,074 g nátriumbórhidrid és 2 ml víz oldatát csepegtetjük, majd 30 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz vizet és etilacetátot adunk és az etilacetátos réteget elválasztjuk. A vizes réteg pH-ját 10%-os sósavval 5—6-ra állítjuk be, majd etilacetáttal mossuk. A vizes fázishoz etilacetátot adunk és az elegyet 10%-os sósavval pH= 1—2 értékre savanyítjuk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és aktívszénnel kezeljük. Az oldószert az etilacetátos rétegből ledesztilláljuk, majd a maradékot dietiléterben elporítjuk, szűrjük és szárítjuk. Halványsárga por alakjában 3-(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-7-[2-hidroxi-2-(2-tercier pentiloxikarbonilamino-1,3-tiazol4-il)-acetamido]-3- -cefém4-karbonsavat — másképpen 3-(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-7-[2-hidroxi-2-(2-tercier pentiloxikarbonilimino-2,3-dihidro-1,3-tiazol4- il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsavat - kapunk. Kitermelés: 2,2 g. N.M.R. Spektrum (d6-dimetilszulfoxid, ő) 3,53 és 3,8 (2H, ABq, J = 17 Hz) 4,33 és 4,7 (2H, ABq, J = 13 Hz), 5,0 (1H, s), 5,15 (1H, d, J = 4 Hz), 5,6 (1H, d, J = 4 Hz), 7,0 (1H, s), 9,43 (1H, s). vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk 10-15 °C-on való hűtés közben. Az elegyhez 142,2 mg nátriumbórhidrid és 3,5 ml víz oldatát csepegtetjük 30 perc alatt ugyanezen a hőmérsékleten, majd az elegyet 15 percen keresztül ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot a 11. példában leírt módon utókezeljük. Por alakjában 4,2 g 7-[2-hidroxi-2-(2-tercier 10 pentiloxikarbonilamino-l,3-tiazol4-il)-acetamidoj-cefalosporánsavat — másképpen 7-[2-hidroxi-2-(2-tercier pentiloxikarbonilimino-2,3-dihidro-1,3-tiazol4-il)-acetamido] -cefalosporánsav — kapunk. 15 I.R. Spektrum (Nujol) 1783 (/3-laktám) cm' 1 N.M.R. Spektrum (d6-dimetilszulfoxid, S) 2.07 (3H, s), 4,7 és 5,07 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5.08 (1H, s), 5,13 (1H, d, J = 5 Hz), 5,53-5,95 20 (1H, m), 7,03 (1H, s). 13. példa 25 8,0 g 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-7-[2-(2--propánszulfonilamino-l,3-tiazol4-il)-glioxilamido]-3-cefém4-karbonsav - másképpen 3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-7-[ 2-( 2- propánszulfonil-imino-2,3-dihidro-1,3-tiazol- 4-il)-glioxilamido]-3-cef- 30 ém4-karbonsav - 160 ml metanol és 13,6 ml In vizes nátriumhidroxid-oldat elegyéhez 20 perc alatt keverés és jéghűtés közben 0,26 g nátriumbórhidrid és 15 ml etanol oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet további 1 órán át keverjük, majd az etanolt 35 ledesztilláljuk. A maradékot vízben oldjuk és az oldatot etilacetáttal mossuk. A vizes oldathoz etilacetátot adunk, majd az elegy j>H-ját 10%-os sósavval 2-re állítjuk be. Az etilacetátos réteget elválasztjuk, a visszamaradó vizes fázist nátriumkloriddal telítjük 40 és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumot az elválasztott etilacetátos rétegekkel egyesítjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot dietiléterrel mossuk, majd szárítjuk. 45 5,5 g 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-7- -[ 2-hidroxi-2-(2-propánszulfonilamino-1,3-tiazol- 4-il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsavat — másképpen 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-7- -[2-hidroxi-2-(2-propánszulfonilimino-2,3-di- 50 hidro-l,3-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém4--karbonsav - kapunk. Op.: 160-170 °C (bomlás). N.M.R. Spektrum (d6-dimetilszulfoxid, 5) 3,73 (2H, széles s), 3,97 (3H, s), 4,35 (2H, 55 széles s), 5,03 (1H, széles s), 5,13 (1H, d, J = 5 Hz), 5,5-5,9 (1H, m), 6,67 (1H, s). 12. példa 5,4 g 7-[2-(2-tercier pentiloxikarbonilamino-l,3-tiazol4-il)-glioxilamido]-cefalosporánsav - másképpen 7-[2-(2-tercier pentiloxikarbonilimino-2,3- -dihidro-l,3-tiazol4-il)-glioxilamido]-cefalosporánsav - és 54 ml metanol oldatához 10 ml In 60 14. példa 5,2 g 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-7-[2-(2- -oxo-2,3-dihidro-l,3-tiazol4-il)-glioxilamido]-3-cefém- 4-karbonsav - másképpen 3-(l-metil-lH-tetra- 65 zol-5-il)-tiometil-7-[2-(2-hidroxi-l ,3-tiazol4-il)-glioxil-21
