179016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diszubsztituált-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
43 179016 44 amido]-3-cefém-4-karbonsav —, 200 ml metanol és 10,8 ml 1 n nátriumhidroxid-oldat elegyéhez 10 perc alatt 5-10°C-on keverés közben 0,205 g nátriumbórhidridet és 8 ml etanolt adunk. A reakcióelegyet 20 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 0,01 g nátriumbórhidrid és 0,5 ml etanol elegyét adjuk hozzá ugyanezen a hőfokon. A reakcióelegyet 30 percen át ezen a hőfokon keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 200 ml vizet adunk és az oldatot etilacetáttal mossuk. A vizes oldat pH-ját 10%-os sósavval pH 1 értékre savanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A visszamaradó vizes fázist kisózzuk és etilacetáttal ismét extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktumokat telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és aktívszénnel kezeljük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot dietiléterben elporítjuk, szűrjük és szárítjuk. Halványsárga por alakjában 3,6 g 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-7- -f 2-hidroxi-2-(2-oxo-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4- -il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsavat — másképpen 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-7-[2-hidroxi-2-(2-hidroxi-1,3-tiazol4-il)-acetamido]-3- -cefém4-karbonsav - kapunk. Op.: 110-121 °C (bomlás). l.R. Spektrum (Nujol) 1780 (0-laktám) cm-1 N.M.R. Spektrum (NaDC03, 5) 3,45 és 3,83 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,08 (3H, s), 4,04 és 4,42 (2H, ABq, J = 14 Hz), 4,85 (1H, s), 5,15 (1H, d, J = 4 Hz), 5,6 (1H, d, J = 4 Hz), 6,5 (1H, s). 15. példa 2,2 g 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-7- -[2-[2-(N-metil-N-tercier pentiloxikarbonilamino)-l ,3- -tiazol-4-il ]-glioxilamido ]-3-cefém-4-karbonsav és 22 ml metanol oldatához 3,6 ml In vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk 10°C-ra való hűtés közben és az elegyhez 10-15 °C-ra való hűtés közben 41 mg nátriumbórhidrid és 1 ml víz oldatát csepegtetjük 20 perc alatt. A reakcióelegyet 30 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd a metanolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz 20 ml vizet és 40 ml etilacetátot adunk, a vizes fázist elválasztjuk, etilacetátot adunk hozzá és az elegy pH-ját sósavval 1—2 értékre állítjuk be, majd az etilacetátos réteget elválasztjuk, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és aktívszénnel kezeljük. Az oldószert az etilacetátos rétegből ledesztilláljuk és az olajos maradékot dietiléterben porítjuk, szűrjük és szárítjuk. 1,7 g 3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-7- [DL-2-hidroxi-2-[-2-(N-metil-N-pentiloxikarbonilamino)-1,3-tiazol4-il]-acetamido]-3-cefém4- -karbonsavat kapunk. I.R. Spektrum (Nujol) 1770-1790 (széles) cm" 1 N.M.R, Spektrum (CDC13, Ő) 3,5 (3H, s), 3,65 (2H, széles s), 3,9 (3H, s), 4,35 (2H, széles s), 5,05 (1H, d, J = 5 Hz), 5,25 (1H, s), 5,8 (1H, d, J = 5 Hz), 6,95 (1H, s). A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 1. 3-(5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-7- -[ 2-hidroxi-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav - másképpen 3-(5- -metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-7 -[ 2- -hidroxi-2-(2-imino-2,3-dihidro-l,3-tiazol4- -il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav, halványsárga por. 2. 3-(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-7-[2-hidroxi-2-(2-amino-l,3-tiazol4-il)-acetamido]-3- -cefém4-karbonsav — másképpen 3-(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-7 -[ 2-hidroxi-2-(2-imino-2,3- -dihidro-l,3-tiazol4-il)-acetamido]-3-cefém- 4-karbonsav, halványbarna por, op.: 151—180 °C (bomlás). 3. 3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-7-[ 2-hidroxi-2-(2-mezilamino-1,3-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav — másképpen 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-7-[2-hidroxi-2- -(2-mezilimino-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-il)-acetamido ]-3-cefém4-karbonsav, halványbarna por, op.: 120—146 °C (bomlás), 4. 3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-7-[2-hidroxi-2-(2-tercier pentiloxikarbonilamino-1,3- -tiazol4-il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav — másképpen 3-( 1-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-7-[2-hidroxi-2-(2-tercier pentiloxikarbonilimino-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav, halványbarna por. 5. 3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-tiometil-7- -{2-hidroxi-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav — másképpen 3-(5- -metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-tiometil-7-[2- -hidroxi-2-(2-imino-2,3-dihidro-1,3-tiazol4- il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav. I.R. Spektrum (Nujol) 1780 cm'1 (j3-laktám) 6. 3-(4-metil-4H-l ,2,4-triazol-3-il)-tiometil-7- -[2-hidroxi-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav - másképpen 3-(4- -metil4H-l,2,4-triazol-3-il)-tiometil-7-[2- -hidroxi-2-(2-imino-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4- -il)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. I.R. Spektrum (Nujol) 1760 (0-laktám) cm“1 7. 3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-7-[ 2- -hidroxi-2-(2-formilamino-1,3-tiazol4-il)-acetamido]-3-ceféin-4-karbonsav - másképpen 3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-7 -[ 2- -hidroxi-2-(2-formilimino-2,3-dihidro-1,3-tiazol4-il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav, barnásfehér por. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
