179016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diszubsztituált-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
29 179016 30 visszamaradó etilacetátos fázist 40—40 mi 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kétszer extraháljuk. A kapott vizes rétegeket egyesítjük és 50 ml etilacetáttal mossuk. A vizes oldathoz 100 ml etilacetátot adunk és az elegy vizes részének pH-ját 10%-os sósavval jéghűtés és keverés közben 2-es értékre állítjuk be. Az elegyet szűrjük, majd az etilacetátos fázist elválasztjuk. A visszamaradó vizes fázist 2 x 60 ml etilacetáttal extraháljuk. A kapott etilacetátos fázisokat egyesítjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal és vízzel mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot dietiléterben elporítjuk, szüljük, dietiléterrel mossuk és szárítjuk. 3,79 g 3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-7-[2-(2-tercier pentiloxikarbonilamino-1,3- -tiazol-4-il)-glioxilamido]-3-cefém4-karbonsavat - másképpen 3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-7-[2-(2-tercier pentiloxikarbonilimono-2,3-dihidro-2,3-tiazol-4-il)-glioxilamido]-3-cefém4-karbonsavat kapunk. I.R. Spektrum (Nujol) 1782 (/3-laktám) cm"1 N.M.R. Spektrum (d6-dimetilszulfoxid, 5) 2,7 (3H, s), 3,57-3,85 (2H, széles s), 4,2 és 4,57 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,2 (1H, d, J = 5 Hz), 5,77 (1H, d, J = 5 Hz), 8,4 (1H, s). 2. példa 2,24 g dimetilformamidhoz 10 perc alatt keverés és jéghűtés közben 2,36 g foszforoxikloridot csepegtetünk és az elegyet 30 percen át 40 °C-on keverjük. Az elegyhez 40 ml etilacetátot adunk és keverés közben — 20 °C és —15 °C közötti hőmérsékletre hütjük. Az elegyhez 4,0 g 2-(2-tercier pentiloxikarbonilamino-l,3-tiazol-4-il)-glioxilsavat - másképpen 2 -( 2 -tercier pentiloxikarbonilimino-2,3-dihidro-1,3- -tiazol-4-il)-glioxilsavat — adunk és ezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük. 15 ml bisz-(trimetilszilil)-acetamid, 6,35 g 3-(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-7-amino-3-cefém4-karbonsav és 50 ml etilacetát elegyét szobahőmérsékleten 10 percen keresztül keverjük, majd 60 ml dimetilformamidot adunk hozzá és -40 °C-ra hűtjük. A kapott oldathoz a fentiek szerint elkészített elegyet hozzáadjuk. A reakcióelegyet 30 gercen át -40 °C-on, majd 30 percen keresztül -20 C-on keverjük, majd 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük. A vizes fázist elválasztjuk, etilacetáttal mossuk, a csapadékot szűrjük, aceton-víz elegygyel mossuk. A mosófolyadékokat etilacetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A vizes szűrlethez etilacetátot adunk és az elegy pH-ját 1-2 értékre állítjuk be. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, a korábbiakban kapott etilacetátos extraktumokkal egyesítjük, majd vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és aktívszénnel kezeljük. Az etilacetátos fázisból az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot dietiléterrel elporítjuk, szüljük és szárítjuk. Sárgásbarna por alakjában 3,2 g 3-(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-7-[2-(2- -tercier pentiloxikarbonilamino-1,3-tiazol-4-il)-glioxilamido]-3-cefém4-karbonsavat - másképpen 3-(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-7-[2-(2-terder pentiloxikarbonilimino-2,3-dihidro-l ,3- -tiazol-4-il]-glioxilamido]-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. N.M.R. Spektrum (d6-dimetilszull>xid, 6) 3,57 és 3,87 (2H, ABq, J = 15 Hz) 3,67 és 4,27 (2H, ABq, J = 16 Hz), 5.17 (1H, d, J = 5 Hz), 5,77 (1H, d, J = 5 Hz), 8,33 (1H, s), 9,53 (1H, s). 3. példa 9,0 g dimetilformamidhoz 20 perc alatt 10,3 g foszforoxikloridot csepegtetünk keverés és jéghűtés közben, majd az elegyet 40 C-on 30 percen át keverjük. Az elegyhez 140 ml etilacetátot adunk, majd keverés közben -20 °C-ra hűtjük. Az elegyhez 16,0 g 2-(2-terder-pentiloxikarbonilamino-l ,3-tiazol-4-il)-glioxilsavat - másképpen 2-(2-tercier pentiloxikarbonihmino-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il)-glioxil savat — adunk és 30 percen át —20 °C és —15 °C közötti hőmérsékleten keverjük. 18,2 g 7-amino-cefalosporánsav, 56 ml bisz-(trimetilszilil)-acetamid és 220 ml etilacetát elegyét 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd —40 C-ra hűtjük és az oldathoz a fentiek szerint kapott elegyet keverés közben hozzáadjuk. A reakcióelegyet 1 órán át -50 °C és -40 C közötti hőmérsékleten, majd 1 órán át -25 C és —20 C közötti hőmérsékleten keverjük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet 800 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük, majd az elegyből a vizes réteget elválasztjuk,"a pH-t 10%-os sósavval 2-re állítjuk be, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és aktívszénnel kezeljük. Az extraktumból az etilacetátot ledesztilláljuk és a maradékot 100 ml dietiléter és 200 ml diizopropiléter elegyében elporítjuk. Szűrés és szárítás után 23,1 g por alakú 7-[2-(2-tercier pentiloxikarbonilamino-1,3- -tiazol-4-il)-glioxilamido]-cefalosporánsavat — másképpen 7-[2-(2-tercier pentiloxikarbonilimino-2,3-dihidro-l,3-tiazol4 il)-glioxilamido]-cefalosporánsavat kapunk. I.R. Spektrum (Nujol) 1783 (ű-laktám) cm'1 N.M.R. Spektrum (d6-dimetilszulfoxid, 5) 2,17 (3H, s), 3,4-3,9 (2H, m), 4,8 és 5.17 (2H, ABq, J = 13 Hz), 5,25 (1H, d, J = 5 Hz), 5,9 (1H, d, J = 5 Hz), 8,45 (1H, s). 4. példa 1,1 g dimetilformamidhoz keverés és jéghűtés közben 1,5 g foszforoxikloridot csepegtetünk, majd az elegyet 30 percen át 40 cC-on keverjük. Ezután 10 ml etilacetátot adunk hozzá és keverés közben —20 °C és —10 “C közötti hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 1,1 g 2-hidroxi-2-(2-tercier pentiloxikarbonilamino-l,3-tiazol-4-il)-ecetsav - másképpen 2-hidroxi-2-(2-tercier pentiloxikarbonilimino-2.3-dihidro-5 1Ü 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
