179016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diszubsztituált-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
31 179016 32-1,3-tiazol-4-il)-ecetsav — és 15 ml etilacetát oldatát adjuk —20 °C-on keverés közben, majd az elegyet 30 percen keresztül ezen a hőmérsékleten keverjük. Az elegyet egyszerre 1,9 g 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-7-amino-3-cefém-4-karbonsavból, 6 ml bisz(trimetilszilil)-acetamidból és 20 ml etilacetátból az 1. példában leírt módon elkészített lehűtött oldathoz adjuk. A reakcióelegyet —40 °C-on 30 percen át, majd 1,5 órán keresztül —20 °C és —10 ° közötti hőmérsékleten keverjük. A reakció lejátszódása után az elegyet 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük és a vizes fázist elválasztjuk. A visszamaradó etilacetátos réteget 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A kapott vizes réteget és a vizes oldatokat egyesítjük és dietiléterrel mossuk. A vizes réteghez etilacetátot adunk, az elegy pH-ját 10%-os sósavval 1-2 értékre állítjuk be, majd az etilacetátos fázist elválasztjuk, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot dietiléterrel elporítjuk. Szűrés után halványbarna por alakjában 0. 86 g 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-ü)-tiometil-7- -[ 2-formiloxi-2-(2-tercier pentiloxikarbonilamino-l,3-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém-4- -karbonsavat - másképpen 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-7-[2-formiloxi-2-(2-tercier pentiloxikarbonilimino-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il)-acetamido]-3-cefém4-karbonsav — kapunk. 1. R. Spektrum (Nujol) 1783 (jí-laktám), 1680—1740 (CO) cm"1 N.M.R. Spektrum (d6-dimetilszulfoxid, 5) 3,7 (2H, széles s), 3,94 (3H, s), 4,3 (2H, széles s), 5,0-5,15 (1H, m), 5,55-5,8 (1H, m), 6,17 (1H, s), 7,22 (1H, s), 8,36 (1H, s). 5. példa 3,74 g dimetilformamidhoz 5 perc alatt keverés közben 40 °C-on 6,46 g foszforoxikloridot csepegtetünk. Az elegyet 40 °C-on 30 percen át keverjük, majd 120 ml etilacetátot adunk keverés közben hozzá és -20 °C-ra hűtjük ugyancsak keverés közben. Az elegyhez egyszerre 6,05 g 2-(2-oxo-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il)-glioxilsavat - másképpen 2-(2-hidroxi-l,3-tiazol-4-il)-glioxilsav — adunk, majd 10 perc alatt —20 °C-on 55 ml dimetilformamidot adunk hozzá és ugyanezen a hőmérsékleten 40 percen át keverjük. A kapott elegyet 10,50 g 3-(l-metil-lH-tetra zo 1 - 5 -il)-tiometil-7-amino-3-cefém-4-karbonsavból, 35 ml bisz-(trimetilszilil)-acetamidból és 150 ml etilacetátból az 1. példa szerint előállított oldathoz adjuk —50 °C és -40 °C közötti hőmérsékleten keverés közben. A reakcióelegyet 30 percen át —40 C-on, majd további 30 percen keresztül -20°C-on keverjük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet 250 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük és a vizes réteget elválasztjuk. A vizes fázist etilacetáttal mossuk és a pH-t 10%-os sósavval 1-es értékre állítjuk be, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és aktívszénnel kezeljük. Az extraktumból az etilacetátot ledesztilláljuk, majd a maradékot dietiléterrel elporítjuk, szűrjük és szárítjuk. Halványsárga por alakjában 9,2 g 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-7-[2-{2-oxo-2,3 -dihidro-1,3 -tiazol-4-il)-glioxilamido ]-3-cef ém-4- -karbonsavat - másképpen 3<l-metil-lH-tetrazol-5- -il)-tiometil-7-[2-(2-hidroxi-l,3-tiazol-4-il)-glioxilamido]-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. I. R. Spektrum (Nujol) 1762 (/3-laktám) cm-1 N.M.R. Spektrum (d6-dimetilszulfoxid, Ô) 3,74 (2H, széles s), 3,93 (3H, s), 4,25 és 4,5 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,18 (1H, d, J = 5 Hz), 5.73 (1H, dd, J = 5 és 6 Hz), 7,97 (1H, s). 6. példa 1,59 g dimetilformamidhoz keverés és jéghűtés közben 4,16 g foszforoxikloridot csepegtetünk és az elegyet 30 percen át 40 °C-on keverjük. A maradékhoz keverés közben 20 ml etilacetátot adunk, keverés közben -20 °Cés— 10°C közötti hőmérsékletre hűtjük, majd 6,0 g 2-(2-propánszulfonilamino-l,3- -tiazol-4-il)-glioxilsav — másképpen 2-(2-propánszulfonilimino-2,3-dihidro-l ,3-tiazol-4-il)-glioxilsav -, 60 ml etilacetát és 4 ml dimetilformamid elegyét csepegtetjük hozzá 10 perc alatt keverés közben, —20 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten. Az elegyet 40 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 7,8 g 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-7-amino-3-cefém-4-karbonsavból, 22,9 ml bisz-(trimetilszilil)-acetamidból és 150 ml etilacetátból az 1. példa szerint előállított oldathoz csepegtetjük keverés közben 5 perc alatt —40 °C-on. A reakcióelegyet 30 percen át ezen a hőmérsékleten, majd további 1 órán át —5 C és 0 C közötti hőmérsékleten keverjük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet 150 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük és a vizes réteget elválasztjuk. A visszamaradó etilacetátos réteget 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk és az extraktumot a korábban elválasztott vizes réteggel egyesítjük. Az egyesített vizes oldatokat etilacetáttal mossuk és etilacetátot adunk hozzá. Az elegy pH-ját 10%-os sósavval 2-ré állítjuk be, szűrjük és a szűrletből az etilacetátos fázist elválasztjuk. A visszamaradó vizes réteget etilacetáttal ismét extraháljuk és az extraktumot a korábban elválasztott etilacetátos fázissal egyesítjük. Az egyesített etilacetátos extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot dietiléterben elporítjuk, szűrjük és szárítjuk. II, 0 g 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-7-[2-(2-propánszulfonamino-l,3-tiazol-4-il)-glioxilamido]-3-cefém-4-karbonsavat — másképpen 3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-7-[2-(2- -propánszulfonimino-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-il)-glioxilamido ]-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Op.: 150 °C (bomlás). I.R. Spektrum (Nujol) 1780 (/3-laktám) cm" 1 N.M.R. Spektrum (d6-dimetilszulfoxid, ő) 3.73 (2H, széles s), 3,95 (3H, s), 4,2 és 4,45 (2H, ABq, J = 13 Hz), 5,15 (1H, d, J = 5 Hz), 5,7 (1H, dd, J = 4 és 5 Hz), 8,25 (1H, s). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
