179016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diszubsztituált-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
21 179016 22 etilacetát és híg sósav elegyébe (100 ml) öntjük és a vizes oldatot elválasztjuk. A kapott vizes oldatot (pH = 1—2) kisózzuk és etilacetátta] extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az extraktumot aktívszénnel kezeljük és az oldószert ledesztilláljuk. Szilárd anyag alakjában 2,6 g etil-2-hidroxi-2-(mezilamino-l,3-tiazol-4- -il)-acetátot — másképpen etil-2-hidroxi-2-(2- -mezilimino-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-il)-acetátot — kapunk. I.R. Spektrum (folyadék) 1710 (CO) cm-1 N.M.R. Spektrum (d6 -dimetilszulfoxid, 6) 2,9 (3H, s), 5,1 (1H, s), 6,7 (1H, s). 1,0 g etil-2-hidroxi-2-(2-mezilamino-l ,3-tiazol-4- -il)-acetát — másképpen etil-2-hidroxi-2-(2-mezilimino-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il)-acetát -, 0,36 g 3,4- -dihidro-2H-pirán és 5 ml etilacetát szuszpenziójához 10 mg p-toluolszulfonsavat adunk szobahőmérsékleten keverés közben, majd a szuszpenziót 8 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet 10 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük és a vizes réteget elválasztjuk. A visszamaradó szerves réteghez 10 ml dietilétert adunk, majd 20 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldatba extraháljuk. A kapott vizes extraktumot az elválasztott vizes réteggel egyesítjük a pH-t ecetsavval 4-re állítjuk be és etilacetát - tal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, aktívszénnel kezeljük majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk. Sötétsárga olaj alakjában 1,0 g etil-2-(2-tetrahidropiraniloxi-2-(2-mezilamino-l,3-tiazol-4-il)-acetátot — másképpen etil-2-(2-tetrahidropiraniloxi-2-(2-mezilimino-2,3- -dihidro-1,3-tiazol-4-il)-acetátot kapunk. N. M.R. Spektrum (CDC13, 5) 3,03 (3H, s), 5,2 (1/2 H, s), 5,3 (1/2 H, s), 6,6 (1H, s). 0,85 g etil-2-(2-tetrahidropiranil)-oxi-2-(2- mezilamino-l,3-tiazol-4-il)-acetáthoz — másképpen etil-2- -(2-tetrahidropiraniloxi)-2-(2-mezilimino-2,3- dihidro-l,3-tiazol-4-il)-acetáthoz 0,28 g nátriumhidroxidból és 7 ml vízből készített 1 n nátriumhidroxici -oldatot adunk, majd a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyhez etilacetátot adunk. Az elegy pH-ját 2 n sósavval 1 —2 értékre állítjuk be és a vizes réteget elválasztjuk, majd kisózzuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, ma^néziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Habformájú maradék alakjában O, 52 g 2-(2-tetrahidropiranil)-oxi-2-(2-mezilamino-l,3-tiazol-4-il)-ecetsavat — másképpen 2-(2-tetrahidropiranil)-oxi-2-(2-mezilimino-2,3- -dihidro-1,3-tiazol-4-il)-ecetsavat kapunk. I.R. Spektrum (folyadék) 1730 (CO) cm-1 N.M.R. Spektrum (CDC13, ő) 3,0 (3H, s), 5,30 (1/2H, s), 5,33 (1/2H, s), 6,7 (1H, s). 6. 2-[2-(N-metil-N-tercier pentiloxikarbonilamino)-l ,3-tiazol-4-il]-glioxilsav előállítása. a) 8 g etil-2-(2-metilamino-l,3-tiazol-4-il)- acetát — másképpen etil-2-(2-metilimino-2,3- dihidro-1,3- -tiazol-4-il)-acetátnak 80 ml piridin és 40 ml metilénklorid elegyével képezett oldatához -25 °C és —20 C közötti hőmérsékleten keverés közben klórhangyasav-tercier pentilésztert csepegtetünk és a reakcióelegyet 30 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakció lejátszódása után az elegyet 200 ml vízbe öntjük és 300 ml etilacetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist elválasztjuk. A szerves réteget 2 n sósavval, vízzel, 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal majd ismét vizzel mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk majd bepároljuk. Olaj alakjában 14,5 g etil-2-[2-N-metil-N-tercier-pentiloxikarbonilamino)-] ,3-tiazol-4-il]-acetátot kapunk. N. M.R. Spektrum (CDC13, 5) 0,92 (3H, t, J = 8 Hz), 1,25 (3H, t, J = 8 Hz), 1,52 (6H, s), 1.9 (2H, q, J = 8 Hz), 3,55 (3H, s), 3,7 (2H, s), 4,17 (2H, q, J = 8Hz) 6,75 (1H, s) b) 0,452 g szeléndioxid, 9 ml dioxán és 0,26 ml víz elegyét fürdőn llü°C-on visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a kapott oldathoz 1,07 g etil-2-[2-(N-metil-N-tercier pentiloxikarbonilamino)-l ,3-tiazol-4-il]-acetát és 9 ml dioxán oldatát adjuk. A reakcióelegyet 4,5 órán át ezen a hőmérsékleten keveijük, majd szűrjük, a szűrletből a dioxánt ledesztilláljuk vákuumban, a maradékhoz vizet és etilacetátot adunk keverés közben, majd az etilacetátos réteget elválasztjuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Olaj alakjában O, 45 g etil-2-[2-(N-metil-N-tercier pentiloxikarbonilamino)-l,3-tiazol-4-il]-glioxilátot kapunk. I.R. Spektrum (Nujol) 1730, 1690 cm" 1 N.M.R. Spektrum (CDC13, ő) 0,95 (3H, t, J = 8 Hz), 1.4 (3H, t, J = 8Hz), 1,53 (6H, s), 1.9 (2H, q, J = 8 Hz), 3,6 (3H, s), 4,42 (2H, q, J = 8 Hz), 8,17 (1H, s). c) 3,1 g etil-2-[2-(N-metil-N-tercier pentil- oxikarbonilamino)-l ,3-tiazol-4-il]-glioxilát és 40 ml etanol oldatához jéghűtés közben és keverés közben 14,2 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk és a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten további 30 percen át keverjük. A reakció lejátszódása után az etanolt vákuumban 20 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten ledesztilláljuk. A maradékhoz 50 ml vizet adunk, majd etilacetáttal elegyítjük és a pH-t 2 n sósavval 3-ra beállítjuk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, vizzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd aktívszénnel kezeljük. Az oldószert az etilacetátos rétegből ledesztilláljuk. Szilárd anyag alakjában 2.4 g 2-[2-(N-metil-N-tercier pentiloxikarbonilamino)-l ,3-tiazol-4-il]-glioxilsavat kapunk. I.R. Spektrum (Nujol) 1743, 1700, 1650 cm-1 N.M.R. Spektrum (CDC13,5) 0,92 (3H, t, J = 8 Hz), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
