179016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diszubsztituált-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
23 179016 24 1.54 (6H, s), 1,84 (2H, q, J = 8 Hz), 3,6 (3H, s), 8.54 (1H, s). 7. 2-(2-formilamino-5-klôr-l ,3-tiazol-4-il)-glioxilsav — másképpen 2-(2-formilimino-5- -klór-2,3-dihidro-1,3-tiazol4-il)-glioxilsav előállítása. a) 6,9 g etil-2-(2-formilamino-l,3-tiazol-4- il)-glioxilát — másképpen etil-2-(2-formilimino- 2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il)-glioxilát és 40 ml dimetilformamid szuszpenzióját 60 °C-on melegítjük, majd a képződő oldathoz 2,8 g triklórizocianürsav és 10 ml dimetilformamid oldatát csepegtetjük ezen a hőmérsékleten keverés közben. A reakcióelegyet 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 400 g jeges vízbe öntjük, a kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 7,1 g etil-2-(2-formilamino-5-klór-l,3-tiazol-4- -il)-glioxilátot — másképpen etil-2-(2-formilimino-2,3-dihidro-5-klór-l,3-tiazol-4-il)-glioxilátot - kapunk. Op.: 151—153 °C. A szűrlet etilacetátos extrahálása és az extraktum vizes mosása, majd magnéziumszulfát felett történő szárítása után további 0,75 g fenti vegyületet kapunk. l.R. Spektrum (Nujol) 3150,1740,1675 (széles) cm'1 N. M.R. Spektrum (d6-dimetilszulfoxid, ő) 1.33 (3H, t, J = 13 Hz), 4,40 és 4,57 (2H, ABq, J = 13 Hz), 8,67 (1H, s), 12,9-13,2 (iH, m). b) 1,3 g etil-2-(2-formilamino-5-klór-l,3- tiazol-4- -il)-glioxilátot másképpen etil-2-(2- formilimino-5- -klór-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il)- glioxilátot 10 ml 1 n vizes káliumhidroxid-oldatban oldunk szobahőmérsékleten keverés közben és az oldatot 5 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet jéggel lehűtjük és a pH-t 10%-os sósavval 1-re állítjuk be. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk majd szárítjuk. O, 91 g 2-(2-formilamino-5-klór-l,3-tiazol-4-il)-glioxilsavat - másképpen 2-(2-formilimino-5- -klór-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-il)-glioxilsavat kapunk. Op.: 148—152 °C (bomlás). A szűrletet a mosófolyadékokkal egyesítjük, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. 0,23 g fenti további vegyületet kapunk. I.R. Spektrum (Nujol) 3130, 2400-3000, 1735, 1670, 1640 cm'1. 8. 2-(2-formilamino-l,3-tiazol-4-il)-glioxilsav - másképpen 2-(2-formilimino-2,3-dihidro-l,3- -tiazol-4-ü)-glioxilsav előállítása. a) 384 ml ecetsavanhidridhez 15-20 perc alatt 35 C alá való hűtés közben 169,2ml hangyasavat adunk és az elegyet 1 órán át 55—60 °C-on keverjük. Az elegyhez 506 g etil-2(2-amino-l,3-tiazol-4- -il)-acetátot - másképpen etil-2-(2-imino-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il)-acetátot adunk 15-20 perc alatt jéghűtés és keverés közben, majd az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció lejátszódása után az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz 2500 ml diizopropilétert adunk és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló csapadékot szűrjük, diizopropiléterrel mossuk, majd szárítjuk. 451,6 g etil-2-(2-formilamino-l,3-tiazol-4-il)-acetátot — másképpen etil-2-(2-formilimino-2,3- -dihidro-l,3-tiazol-4-il)-acetátot - kapunk. Op.: 125-126 °C. A szűrlet bepárlásával, a maradék 500 ml diizopropiléterrel történő mosásával majd szárításával 78,5 g további cél-vegyületet kapunk. I.R. Spektrum (Nujol) 1737, 1700 cm" 1 N.M.R. Spektrum (CDC13, 6) 1,25 (3H, t, J = 8 Hz) 3.7 (2H, s), 4,18 (2H, q, J = 8 Hz), 6,9 (1H, s), 8.7 (1H, s). b-i) 250 g etil-2-(2-formilamino-l,3-tiazol- 4-il)-acetátot - másképpen etil-2-(2-formilimino-l,3-tiazol-2,3-dihidro- 1,3-tiazol-4-il)-acetátot a 6.b) példában ismertetett eljárással analóg módon kezelünk. 140.5 g etil-2-(2-formilamino-l,3-tiazol-4-il)-glioxilátot — másképpen etil-2-(2-formilimino-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-il)-glioxilátot kapunk. I.R. Spektrum (Nujol) 1738, 1653 cm' 1 N.M.R. Spektrum (d6-dimetilszulfoxid, ő) 1,34 (3H, t, J = 8 Hz), 4,38 (2H, q, J = 8 Hz), 8,52 (1H, s), 8,57 (1H, s). b-ii) 120 g mangán(II)acetát-tetrahidrát, 1000 ml ecetsav és 100 ml ecetsavanhidrid elegyét 130—135 °C-ra melegített olajfürdőn 20 percen át keverjük és az elegyhez keverés közben 105—110 °C-on 5 perc alatt 20 g káliumpermanganátot adunk, majd az elegyet további 30 percen át 130-135 C-on keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, majd 53,5 g etil-2-(2-formilamino-1,3-tiazol-4-il)-acetátot — másképpen etil-2-(2-formilimino-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il)-acetátot adunk hozzá, a reakcióelegyet 15 órán át 38-40 °C-on keverjük 6000 ml/perc levegő bevezetése közben. A reakció lejátszódása után a kiváló szilárd anyagot szűrjük, ecetsavval és vízzel mossuk, majd szárítjuk. 41.5 g etil-2-(2-formilamino-l,3-tiazol-4-il)-glioxilátot — másképpen etil-2-(2-formilimino-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il)-gUoxüátot kapunk. Op.: 232-233 °C (bomlás). c) 281 g etil-2-(2-formi]amir)o-l ,3-tiazol-4- il)-glioxilátot — másképpen etil-2-(2-formi]imino- 2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il)-glioxilátot a 6.c) példában ismertetett eljárással analóg módon kezelünk. 234 g 2-(2-formilamino-l,3-tiazol-4-il)-glioxilsavat - másképpen 2<2-formilimino-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-il)-glioxilsavat kapunk. Op.: 133-136 °C (bomlás). N.M.R. Spektrum (NaDC03, 6) 8,27 (1H, s), 8,6 (1H, s). 9. 2-|2-[3-(metil)-tiokarbamido]-l ,3-tiazol-4- -il/-güoxilsav - másképpen 2-/2-[3-(metil)-tiokarbamido]-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-il/glioxilsav előállítása. a) 31,3 g etil-2-(2-formilamino-l,3-tiazol-4- il)-glioxilát - másképpen etil-2-(2-formilimino- 2,3-dihid-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
