179012. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-fenil-3-benzoil-benzo-tiofén-származékok előállítására
19 179012 20 2-Fenil-3-[4-(2-pirrolidino-etoxi)-benzoil]-benzo-tiofén citrátsója 50 g (0,328 M) metil-p-hidroxi-benzoátot 250 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk és hozzáadunk 68 g (0,4 M) N-(2-klór-etil)-pirrolidin-hidrokloridot. A kapott keverékhez részletekben 19,2 g (0,8 M) nátrium-hidridet adunk. A keverék pezsgésének megszűnése után a reakciókeveréket 80 C-on 72 óráig melegítjük. A nátrium-hidrid-fölösleget 50 ml metanol cseppenkénti hozzáadásával elbontjuk. Az oldószerek lepárlása után a maradékot etil-acetát/jeges víz keverékében oldjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, 3 x 50 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék barna olajat éterben oldjuk és az éteres oldatot 400 ml 1 n sósavoldattal extraháljuk. A sósavas kivonatot 2 x 500 ml éterrel mossuk, lehűtjük 0 °C-ra és 250 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A lúgos keveréket éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és ledesztilláljuk. 53 g (65%) metil-4-(2-pirrolidino-etoxi)-benzoátot kapunk csaknem színtelen olaj alakjában, forráspont 151 — —155 °C/0,1 Hgmm. A fenti észter 30,5 g-ját (0,122 M) és 61,2 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot hozzáadjuk 150 ml metanolhoz. A keveréket visszafolyatás közben 12 óráig forraljuk, lehűtjük és szárazra pároljuk. A kapott fehér maradékot vízben oldjuk, és az oldatot többször éterrel mossuk. A vizes réteget megsavanyítjuk 42 ml (0,25 M) 6 n sósavoldattal. A savas oldatot körülbelül 300 ml térfogatra bepároljuk, áttetsző oldat képződéséig gőzfürdőn melegítjük, majd lehűtjük 5 °C-ra. A fehér kristályokat összegyűjtjük, jeges vízzel mossuk és vákuumban megszárítva 29,1 g (87,5%) 4-(2-pirrolidino-etoxi)-benzoesav-hidrokloridsót kapunk, olvadáspont 255—260 C. Elemzés Ci3H18C1N03 képletre: Számított: C = 57,46, H = 6,68, N = 5,15, Cl = 13,05, Talált: C =57,25, H = 6,75, N = 5,11, Cl = 13,07. 50 ml benzolhoz 5,0 g (0,018 M) fenti benzoesavat és 25 ml szulfuril-(di)kloridot (0,35 M) adunk. A keverékhez 2 csepp dimetil-formamidot adunk és 2 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A sav oldódása után halványsárga oldat képződik. Az oldatot szárazra pároljuk és 50 ml 1,2-diklór-etánt adunk hozzá. Az elegyet ismét szárazra pároljuk. A képződött fehér kristályos hidrokloridsóhoz 150 ml 1,2-diklór-etánt, 2,4 g (0,018 M) alumínium-kloridot és 3,78 g (0,018 M) 2-fenil-benzo-tiofént adunk. A kapott sötétszínű oldathoz még 2,4 g alumínium-kloridot adunk és a keveréket éjszakán át keverjük. Hidrogén-klorid-fejlődés közben sárgásbarna oldat képződik. A keverékhez jeget adunk és 5 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítva bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot 2 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk. Az etil-acetátos oldatot magnéziumszulfát felett szántjuk, 11. példa szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kro matografálva 6,2 g (81%) szabad bázis alakú, címben megnevezett vegyületet kapunk. A szabad bázist citrátsóvá alakítjuk át 60 ml metil-etil-ketonban oldott 3,05 g citromsavval és 8,23 g címben megnevezett vegyületet kapunk. Elemzés C33H33N09S képletre: Számított: C =63,96, H =5,37, N = 2,26, Talált: C = 63,67, H =5,25, N = 2,18. 12. példa 2-Fenil-3-[4-(2-pirrolidino-etoxi)-benzoil]-6-metoxi-benzo-tiofén citrátsója 200 ml 1,2-diklór-etánhoz 6,72 g (0,035 M) 2-pirrolidino-etoxi-benzolt adunk (az utóbbi előállítása céljából fenolt l-pirrolidino-2-klór-etán-hidrokloriddal kezelünk nátrium-hidrid és vízmentes dimetil-formamid jelenlétében 0 °C-on). A kapott keveréket lehűtjük 0 °C-ra és fölös mennyiségű száraz hidrogén-kloridot adunk hozzá az amin hidrokloridsóvá való átalakítása céljából. A kapott oldatot szárazra pároljuk és a fehér kristályos maradékot 200 ml 1,2-diklór-etánban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 10,0 g (0,035 M) 2-fenil-3-karboxil-6-metoxi-benzo-tiofénből előállított savklorid-származékot adunk. A keveréket lehűtjük 0 °C-ra és 4,8 g (0,036 M) alumínium-kloridot adunk hozzá. A kapott halványbama oldathoz még 4,8 g alumínium-kloridot adunk. Hidrogén-klorid fejlődése közben sárgásbarna oldatot kapunk, melyet éjszakán át keverjünk. Jég hozzáadása után a keveréket 5 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd bepároljuk és a maradékot etil-acetát/víz elegyben oldjuk kevés kloroform hozzáadása mellett. A szerves réteget elválasztjuk és 2 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A terméket a szerves fázisból fölös mennyiségű 0,05 n sósavoldattal vonjuk ki. A sósavas kivonatot éterrel mossuk és 5 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kapott terméket etil-acetáttal kivonjuk, az etil-acetátos oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 6,75 g címben megnevezett, szabad bázis alakú vegyületet kapunk, melyet 3,0 g citromsawal és 60 ml acetonnal kezelve citrátsóvá alakítunk át. Az acetont lepárolva és a maradékot éterrel eldörzsölve 8,85 g (39%) címben megnevezett vegyületet kapunk kristályos szilárd alakban. Elemzés C34H35NOi0S képletre: Számított: C =62,85, H =5,43, N = 2,16, S =4,94, Talált: C =62,95, H = 5,48, N = 1,99, S =5,05. 13. példa 2-(4-Metoxi-fenil)-3-(4-metoxi-benzoil)-benzo-tiofén 250 ml 1,2-diklór-etánhoz 15,0 g (0,0625 M) 2-(4-metoxi-fenil)-benzo-tiofént, 10,74 g, (0,063 M) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
