179006. lajstromszámú szabadalom • Eljárás rhinovírus ellen hatásos N-piridotienopirazolil- karbonsavamid- származékok előállítására
s 179006 6 VII képletű vegyületnek az acilezését az 1. reakcióvázlat 7. reakciólépése szerint végezzük. 1 -Metil- vagy l-etil-lH-pirazolo[3’,4’:4,5] tieno[2,3-b]píridin-3-amint és megfelelő acilező szert alkalmazva az 1., 2. és/vagy 3. példák szerinti eljárással az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő: N-( 1 -metil-1 H-pir azolo[ 3 ’ ,4 ’ :4,5 jtieno[ 2,3 -b ] piridin -3 -il)-cildohexán-karboxamid N-( 1 -etil-1 H-pirazolo[ 3 ’ ,4’ :4,5 jtieno[ 2,3 -b]piridin-3-il)-benzamid 3-kló r-N-( 1 -metil-1 H-pirazolo[ 3 ’4 ’ :4,5 ]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-propionamid N-( 1 -etil-1 H-pirazolo[ 3 ’ ,4’ :4,5 ]tieno[2,3-b ]piridin-3-il)-6,6,6-trifluor-hexánsavamid 3,3’-diklór-2,3-dimetil-N-(l-metil-lH-pirazolo[3’,4’:4,5]tieno[2,3-b]piridin-3- il)-propionamid N-( 1 -etil-1 H-pirazolo[ 3 ’ ,4 ’ :4,5 ] tieno[ 2,3 -b ] - piridin-3-il)-hexánsavamid 2-etil-N-( 1 -metil-1 H-pirazolo[ 3 ’,4’:4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-butánsavamid 3.3- dimetil-N-(l-metil-lH-pirazolo[3’,4’:4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-propionamid 2,2-dimetil-N-(l-etil-lH-pirazolo[3’,4’:4,5]tieno[ 2,3-b ]-piridin-3-il)-valéramid 2-etil-2-metil-N-( 1 -metil-1 H-pirazolo[ 3 ’ ,4 ’ :4,5 ]-tieno[2,3-b ]-piridin-3-il)-propionamid 2.4- dimetil-2-etil-N-( 1 -etil-1 H-pirazolo[3’,4’:4,5]-tieno[2,3-b]piridin-2-il)-valéramid 2-etil-2-metil-N -( 1 -metil-1 H-pirazolo[3’,4’:4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-butánsavamid 1. példa 2.2- Dietil-N-(l-metil-lH-pirazolo[3’,4’:4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-butánsavamid 14 g nátriumnitrit 50 ml vízzel készített oldatát 53,9 g 3-amino-tieno[2,3-b]piridin-2-karbonsav-etilészter [J. Hét. Chem., 11 975 (1974)] 250 ml 48%«s hidrogénbromiddal készített és 5 °C-ra hűtött kevert szuszpenziójához csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és további 1 óra hosszat kevertetjük. A 3-bróm-tieno[2,3-b]piridin-2-karbonsav-etilészt.er hidrobromid-sóját csapadék formájában szűréssel izoláljuk, acetonnal mossuk és levegőn szárítjuk és így 40,8 g terméket kapunk. Egy kis mintát 10%-os vizes nátriumhidrogén-karbonát és metilénklorid között megosztunk. A szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva 3-bróm-tieno[2,3-b]piridin-2-karbonsav-etilesztert kapunk, amely 100—102 °C-on olvad. NMR (CDCI3) ő = 1,2 (t,3), 4,2 (q,4), 7.3- 7,5 (m, 1) 8,0-8,2 (m, 1), 8,5-8,8 (m, 1) Analízis a C10H8BrNO2S képlet alapján: számított: C =41,96%, H= 2,80%, N = 4,90%, talált: c =42,19%, H = 2,88%, N = 5,37%. A hidrobromid-sót 550 ml etanolban szuszpendáljuk és az elegyet 45 °C-ra melegítjük. 22 g káliumhidroxid 400 ml etanollal készített oldatát adjuk hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten több óra hosszat keverjük. 3-Bróm-tieno[2,3-b]piridin-2- -karbonsav káliumsóját izoláljuk szűréssel és 80 C-on vákuumban egész éjjel szárítjuk és ily módon 44 g terméket kapunk. A termék egy kis mintáját vízben oldjuk és az oldatot ecetsavval megsavanyítjuk. 3-bróm-tieno[2,3-b ]- piridin-2-karbonsav-csapadékot kapunk, amely 247—248 °C-on olvad. A terméket szűréssel izoláljuk. Analízis a C8H4BrN02S képlet alapján: számított: C =37,21%, H = 1,55%, N = 5,43%, talált: C = 37,56%, H = 2,20%, N = 5,46%. 42,4 g káliumsót 650 ml vízmentes benzolban szuszpendálunk és 30 g oxalilkloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet kevertetjük és 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oxalilklorid feleslegét desztillálással atmoszféranyomáson eltávolítjuk és a forró maradékot hozzáadjuk 130 ml koncentrált ammóniumhidroxid és jég kevert elegyéhez. A kivált 3-bróm-tieno[2,3-b]piridin-2-karboxamidot szűréssel izoláljuk és 80 °C-on vákuumban éjjel szárítjuk. 23 g terméket kapunk, amely 266- —268 °C-on olvad. Analízis a CgH5BrN2OS képlet alapján: számított: C = 37,35%, H = 1,95%, N = 10,89%, talált: C =37,60%, H = 2,11%, N = 10,97%. 18,1 g amid 125 ml foszforoxikloriddal készített szuszpenzióját kevertetjük és 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük, amíg fel nam oldódik. A forró reakcióelegyet jégre öntjük és 3-bróm-tieno[2,3-b]piridin-2-karbonitril csapadékot izolálunk szűréssel és levegőn szárítva 16,3 g terméket kapunk. Op.: 182,5-184 °C. Analízis a C8H3BrN2S képlet alapján: számított: C =40,17%, H = 1,26%, N =11,71%, talált: C =40,43%, H = 1,39%. N = 12,14%. A nitril 200 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát 10 g metilhidrazinnal melegítjük egész éjjel 75—80 °C-on. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, majd jeges vízbe öntjük. 1-Metil-lH-pirazolo[3’,4’:4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-amin csapadékot izolálunk szűréssel és éjjel vákuumban 80 C-on szárítjuk. 11,7 g terméket kapunk, Op.: 194— -196 °C. Analízis a C9H8N4S képlet alapján: számított: C =52,94%, H = 3,92%, N = 27,45%, talált: C =52,88%, H = 3,90%. N =27,54%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
