179006. lajstromszámú szabadalom • Eljárás rhinovírus ellen hatásos N-piridotienopirazolil- karbonsavamid- származékok előállítására
7 179006 4,6 g amin 25 ml piridin és 125 ml metilénklorid elegyével képezett kevert szuszpenziójához 4,2 g 2,2,2-trietil-acetilklorid 25 ml metilénkloriddal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egész éjjel szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 1 n sósavval, vízzel, 10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk. A szerves réteget káliumkarbonát felett szárítjuk és vákuumban koncentrálva 5,2 g nyers terméket kapunk. Széntetrakloridból átkristályosítva 3 g 2,2-dietil-N-( 1 -metil-1 H-pirazolo[3’,4’:4,5]tieno[2,3-b]piridin- 3-il)-butánsavamidot kapunk, amely 138—139 C-on olvad. NMR (CDC 13) 5 = 1,0 (t, 3), 1,5-2,1 (m, 5), 4,1 (s, 3) 6,1-7,45 (m, 1), 8,0-8,3 (m, 1) Analízis a Ci 7H22N4OS képlet alapján: számított: C =61,82%, H = 6,67%, N = 17,0%, talált: C =61,42%, H = 6,67%, N =17,1%. 2. példa 2-Etil-N-(l-metil-lH-pirazolo[3’,4’:4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-hexánsavamid Nitrogénnel öblített 1 literes lombikba 66 g nátrium-szulfhidrátot adunk, 48 g (0,3 mól) 2-klór-nikotinsav 200 ml dimetilformamiddal készített oldatához. Az oldatot lassan nitrogénáramban 135 °C-ra melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten 3 óra hosszat kevertetjük. A reakcióelegyet lehűtjük 25 °C-ra, majd 7 g nátrium-szulfhidrátot adunk hozzá és a reakcióelegyet ezután 2,5 óráig ismét felmelegítjük 135 °C-ra. Az elegyet lehűtjük és koncentráljuk, majd a szilárd maradékot 700 ml vízben feloldjuk, 6 n sósavval pH = 3-ra savanyítjuk, nátriumkloriddal telítjük, leszűrjük és vízzel mossuk. A sárga terméket vákuumban szárítva 42 g 2-merkapto-nikotinsavat kapunk. Op.: 252-254 °C (bomlik). NMR (DMSO) ő = 6,0 (bs, 1), 6,5 (dd, 1), 7,6 (dd, 1), 7,9 (dd, 1). 12 g (0,16 mól) klóracetonitrilt hozzáadunk 6,2 g (0,04 mól) 2-merkapto-nikotinsav, 8,0 g (0,08 mól) káliumhidrogénkarbonát és 20 g (0,12 mól) káliumjodid 100 ml dimetilformamiddal 10 °C-on nitrogénben készített kevert szuszpenziójához. A reakcióelegyet 10 °C-on 7 óra hosszat kevertetjük, majd 25 °C-on 15 óra hosszat. Az elegyet ezután vízbe öntjük, nátriumkloriddal telítjük és leszűrjük. A kapott terméket metilénkloridban oldjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és bepárolva 7,5 g 2-(ciáno-metil-tio)-ciánometil-nikotinátot kapunk. Op.: 140-143 °C. NMR (DMSO) 5 = 3,3 (s, 2), 4,3 (s, 2), 6,4 (dd, 1), 7,4 (dd, 1), 7,8 (dd, 1). 104,3 g (0,447 mól) 2-(ciáno-metil-tio)-ciánometil-nikotinátot hozzáadunk 55,1 g (0,49) kálium-terc.-butoxid 1300 ml etanollal készített kevert oldatához nitrogénben. Ezt az elegyet 25 °C-on 1 óra hosszat kevertetjük, majd 1000 ml etilétert adunk hozzá és a kevertetést 1 óra hosszat folytatjuk. A kapott terméket leszűrjük, etiléterrel mossuk és 92 g kálium-2-ciáno-tieno[2,3-b]piridin-3-oxidot kapunk. Op,: 390 °C (bomlik). NMR (DMSO) 5 = 6,7 (dd, 1) 7,5 (dd, 1), 8,0 (dd, 1). 2,1 g (0,01 mól) kálium-2-ciáno-tieno [2,3-b]piridin-3-oxidot és 5 g (0,025 mól) foszforpentakloridot 40 ml toluolban szuszpendálunk és 75 °C-on 20 óra hosszat nitrogénáramban kevertetjük. Az elegyet lehűtjük, vízbe öntjük, káliumkarbonáttal meglúgosítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist és az etilacetátos extraktumokat összeöntjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk, aktívszénnel kezeljük és bepároljuk. 1,3 g 2-ciáno-3-klór-tieno[2,3-b]piridint kapunk. Op.: 144-145 °C. NMR (CDCI3) 5 = 7,5 (dd, 1), 8,2 (dd, 1), 8,8 (dd, 1). 15 g (0,066 mól) 2-ciáno-3-klór-tieno[2,3-b]piridint és 17,5 ml (0,33 mól) metilhidrazint 110 ml dimetilszulfoxidban oldunk és 15 óráig nitrogénáramban 75 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és vízbe öntjük. A terméket leszűrjük, szárítjuk és így 11 g l-metil-lH-pirazolo[3’,4’:4,5]tieno [2,3-b]piridin-3-amint kapunk. Op.: 194—196 °C. NMR (CDCI3) S = 4,0 (s, 3), 5,2 (s, 2), 7,4 (dd, 1), 8,4 (m, 2). 5 ml metilénklorid és 0,95 g (0,059 mól) (d, 1) 2-etil-hexanoilklorid oldatát hozzáadjuk 1 g (0,049 mól) l-metil-lH-pirazolo[3’,4’:4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-amin 25 ml metilénkloriddal és 5 ml piridinnel készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet 12 óra hosszat 25 °C-on kevertetjük, majd In sósavval, telített nátriumhidrogénkarbonáttal, majd vízzel mossuk. A szerves réteget magnéziumszulfáttal szárítjuk, bepároljuk és a kapott terméket széntetrakloridból átkristályosítva 1 g (d, l)-2-etil-N-(l-metil-lH-pirazolo[3’,4’:4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-il)-hexánsavamidot kapunk. Op.: 133-134 °C. NMR (CDCI3) 5 = 0,8-2,4 (m, 15), 4,1 (s, 3), 7,2 (dd, 1), 8,1 (dd, 1), 8,7 (dd, 1) 8,8 (s, 1). 3. példa N-( 1 -metil-1 H-pirazolo[3’,4’:4,5] tieno[2,3-b]piridin-3-il)-acetamid 2,0 g 1-metil-lH-pirazolo[3’,4’:4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-amin (1. példa) 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 3 g ecetsavanhidriddel melegítjük visszafolyató hűtő alatt 15 percig. A reakcióelegyet lehűtjük és így szűréssel 1,2 g N-(l-metil-lH-pirazolo[3’,4’:4,5]tieno[2,3-b]- piridin-3-il-acetamid-kristályokat kapunk. Op.: 306—308 °C. A kristályokat szűréssel izoláljuk. NMR (CF3C02H) 5 = 2,2 (s, 3), 4,2 (s, 3), 8,0-8,3 (m, 1),8,8-9,3 (m, 2). Analízis a C] 1H! 0N4OS képlet alapján: számított: C = 53,66%, H = 4,07%, N = 22,76%, talált: C =53,46%, H = 4,17%, Az 1. vagy 2. példában leírt eljárással az 1-metil-lH-pirazolo[3’,4’:4,5]tieno[2,3-b]piridin -3-amint a megfelelő savkloriddal reagáltatva a következő (la) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
