179006. lajstromszámú szabadalom • Eljárás rhinovírus ellen hatásos N-piridotienopirazolil- karbonsavamid- származékok előállítására
179006 4 Ri jelentése metil- vagy etilcsoport, R2 jelentése ciklohexil-, benzil-, 3-piridil-, 1-adamantilcsoport vagy 2-5 szénatomos halogénalkilcsoport, amely a karbonilcsoporthoz képest nem az a-helyzetben 1-3 halogén szubsztituenst tartalmaz, továbbá O II-CH2COCH2CH3 csoport, (1) képletű csoport és (2) képletű csoport, ahol X jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport és R5 jelentése hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos alkilcsoport A találmány szerint a fenti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményeket is előállítunk, amelyekkel az emlősökben a rhinovírusok által okozott betegségeket megelőzhetjük vagy kezelhetjük. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek közül néhány kiemelkedően jó vírusellenes hatást mutat. Különösen előnyös, ha Rí jelentése metilcsoport .'vagy R2 jelentése 3-piridil-, klóralkilcsoport vagy .) képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoport és R5 jelentése hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos alkilcsoport. Előnyösek továbbá azok a vegyületek, amelyekben R2 jelentése (2) képletű csoport és R3, R4 és Rs mindegyik metilcsoportot jelent vagy R3 hidrogénatom, R4 etilcsoport és R5 butilcsoport, vagy R3, R4 és R5 mindegyik etilcsoportot jelent vagy R3 és R4 etilcsoport és R5 hidrogénatom. A legelőnyösebb vegyületek: a 2,2-dietil-N-(l-metil-lH-pirazolo [3’,4’:4,5] tieno [2,3-b] piridin-3-ilbutánsavamid, 2-etil-N-(l-metil-lH-pirazolo[3’,4,:4,5] tieno [2,3-b] piridin-3-il)-hexánsavamid. A vegyületeket előnyösen az 1. reakcióvázlat szerint állítjuk elő. Ebben a reakcióvázlatban Ra jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely előnyösen metil- vagy etilcsoport és MOH vizes alkáli fémhidroxidot jelent, amely előnyösen káliumhidroxid. Az 1. reakciólépés a diazotálás és a diazóniumsó bomlási reakciója, amely miután exoterm természetű, ezért előnyösen alacsony hőmérsékleten, keverés közben végzendő. Előnyösen 0—10 °C-on dolgozunk, azonban a reakciót magasabb hőmérsékleten is elvégezhetjük, hogy ha a reagenst lassan vezetjük be a reakcióelegybe és ily módon az exoterm jelleget csökkenthetjük. Az 1. reakcióban a diazotáláshoz más nitriteket is használhatunk. Ez a reakciólépés különösen érdekes abból a szempontból, hogy a hasonló aromás aminok analógiájára azt várnánk, hogy a megfelelő hidroxil-vegyület és nem a bróm-szubsztituált vegyidet keletkezik. Az 1. reakcióhoz használt (I) kiindulási anyagot a következő irodalmi hely szerint állíthatjuk elő: J. Hét. Chem., 11, 975 (1974). A 2. reakciólépés egy hidrolízis, amelyet savval vagy bázissal hajthatunk végre. Bázisként előnyösen nátriumhidroxidot vagy káliumhidroxidot használunk, előnyösen az utóbbi jöhet szóba. A 2. reakciólépés hidrolizált termékét ezután 3-brómtieno[2,3-b] piridin-2-karboxamiddá alakít3 hatjuk. A fent megjelölt módon a savat a 3. reakciólépéssel savhalogeniddé alakítjuk, melyet ezután a 4. reakciólépés során a megfelelő karboxamiddá alakítunk ammonolízissel. A karbonsav-halogenid közbenső terméket a karbonsav szervetlen halogeniddel, például tionilkloriddal, történő reagáltatásával állíthatjuk elő, vagy a karbonsavnak vagy alkálifémsójának oxalilkloriddal vagy bromiddal történő reagáltatásával. A karbonsav vegyes anhidridjeit alkil-kloroformátokkal állíthatjuk elő, majd amiddá alakíthatjuk. A 3-bróm-tieno[2,3-b]piridin-2-karbonsav-etilésztert közvetlenül is átalakíthatjuk ammonolízissel a megfelelő karboxamiddá a 2. reakcióvázlat szerint. Az 5. reakciólépés dehidrogénezési lépés, amellyel a 3-bróm-tieno[2,3-b]piridin-2-karboxamidot a megfelelő karbonitrillé alakíthatjuk. Erre a célra előnyös szer a foszforoxi-triklorid. A karbonsavat klórszulfonil-izocianáttal reagáltathatjuí és így a 3. reakcióvázlat szerint közvetlenül a karbonitrilt kapjuk. A 6. reakciólépés során a fent leírt VI képletű 2-karbonitrilvegyületet metil-vagy etilhidrazinnal reagáltatjuk oldatban és így az 1-metil- vagy 1-etil-lH-pirazolo[3’,4’:4,5]-tieno[2,3-b]piridin-3-amint kapjuk. Előnyös a reakciót 50-100 °C-on folytatni iners szerves oldószerben, például dimetilszulfoxidban. A folyamat utolsó lépésében a VII általános képletű 3-amino-szubsztituált terméket acilezve az aminocsoportot a megfelelő VIII általános képletű amid-származékká alakítjuk. Az amint karbonsav-kloriddal, -bromiddal, -anhidriddel vagy -észterrel acilezhetjük és az irodalomból ismert szabványeljárások bármelyikét alkalmazhatjuk. A 7. reakciólépést iners szerves oldószerben, például metilénkloridban, tetrahidrofuránban vagy dimetilformamidban vagy oldószer nélkül végezhetjük, amikor is az acilező szert alkalmazzuk oldószerként. Ilyenkor ecetsav-anhidridben dolgozunk például. A reakció hőmérséklete nem döntő és 0 °C és az oldószer vagy a reakcióelegy forráspontja között mozoghat. Savmegkötőszerként például piridint alkalmazhatunk, ha a 7. reakciólépést karbonsav-halogeniddel végezzük. A 4. reakcióvázlatban X jelentése halogénatom (klór-, bróm- vagy jódatom) és Rb jelentése alkilcsoport, amely lehet etil- vagy terc-butilcsoport. A 4. reakcióvázlat szerinti eljárás 1 lépésében a IX képletű könnyén hozzáférhető klórnikotinsavat nukleofil helyettesítéssel tioláttá alakítjuk. A IX képletű vegyületet egy lépésben a 2. reakciólépés szerint alkilezhetjük és észterezhetjük ICH2 CN, CICH2 CN/KI vagy BrCH2 CN vegyületekkel történő kezeléssel lúgos körülmények között, előnyösen káliumhidrogénkarbonátos közegben. A 2. reakciólépés munkát takarít meg annyiban, hogy az alkilezést és az X észterezését egy reakciólépésben hajtjuk végre. A 3. reakciólépésben a ciklizálási lépéssel a könnyen izolálható XII képletű káliumoxidot kapjuk. Ha a XII képletű káliumoxidot foszforpentakloriddal melegítjük, akkor egy helyettesítés következik be, melynek során a XIII képletű kulcs-intermediert kapjuk, amely gyorsan reagál az alkilhidrazinnal és így jó termeléssel kapjuk a VII képletű amint. Az 5. reakciólépés termékének a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
