178988. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 2-metil-5-(2-hidroxi-sztiril)-1,3,4-tiadiazol származékainak előállítására
7 178988 8 A találmány felöleli tehát azoknak a gyógyszerek- 2-rnetü-5-/2-[2-Wdroxi-3-(terc-butüamino)nçk és gyógyszerkészítményeknek az előállítását,, -propoxi]-sztiril/-l,3,4-tiadiazol, amelyek a szokásos hordozó- és hígítószereken kívül, hatóanyagként egy I általános képletű vegyületéi 2-metil-5-/2-[2-hidroxi-3-(l-butin-3-il-amino)tartalmaznak. A gyógyszerkészítményeket a szokásos hordozóanyagokkal vagy hígítószerekkel és a szokásos módon alkalmazott gyógyszerészeti segédanyagokkal, az alkalmazási célnak megfelelő adagban, ismert módon állíthatjuk elő. Előnyös készítmények a perorálisan beadható készítmények, például a tabletták, filmtabletták, drazsék, kapszulák, pilulák, porok, oldatok és szuszpenziók vagy a késleltetett hatást biztosító készítmények. Természetesen készíthetők parenterálisan beadható készítmények, például injekcióoldatok, továbbá kúpok is. Alkalmas tabletták állíthatók elő úgy, hogy a hatóanyagot ismert segédanyagokkal, például iners hígítószerekkel, így dextrózzal, cukorral, szorbittal, mamuttal, polivinilpirrolidonnal kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy tejcukorral, szétesést elősegítő anyagokkal, így kukoricakeményítővel vagy alginsawal, kötőanyagokkal, így keményítővel vagy zselatinnal, csúsztatóanyagokkal, így magnézium-sztearáttal vagy talkummal és/vagy késleltetett hatást elősegítő szerekkel, például karboxipolimetilénnel, karboximetilcellulózzal, cellulózacetátftaláttal vagy polivinilacetáttal keverjük össze. A tabletták több rétegből is állhatnak. Hasonló módon drazsék állíthatók elő úgy, hogy a tablettákkal analóg módon előállított drazsémagokat a szokásos drazsé-bevonószerekkel, például kollidonnal vagy sellakkal, arabmézgával, tatommal, titán-dioxiddal vagy cukorral bevonjuk. A drazsé-bevonat több rétegből is állhat, ezekhez a tablettáknál felsorolt segédanyagok használhatók fel. A találmány szerinti datok vagy szuszpenziók ízhatást javító szereket is tartalmazhatnak, példái szacharint, ciklamátot vagy cukrot, valamint ízesítőanyagokat, így vanilint vagy narancskivonatot. Ezenkívül tartalmazhatnak szuszpendálódást elősegítő segédanyagokat, például nátriumkarboximetilceUulózt vagy konzerválószereket, például p-hidroxilbenzoátot. A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó kapszulák például úgy állíthatók elő, hogy a hatóanyagot az iners hordozóanyaggal, például tejcukorral vagy szorbittal összekeverjük, és zselatin kapszulákba töltjük. Alkalmas kúpok állíthatók elő például úgy, hogy a találmány szerinti hatóanyagot a célra alkalmas hordozóanyaggal, például semleges zsírokkal vagy polietilénglikollai, illetve származékaival összekeverjük. A találmány szerinti vegyületek egyszeri adagja embernek 1—100 mg, előnyösen 2-50 mg. Különösen előnyös hatásúak a következő vegyületek: 2-metil-5-[2-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-sztiril]-l,3,4-tiadiazol, 2-metil-5-{2 -(2-hidroxi-3-ciklopropilamino-propoxi)-sztiril]-l ,3,4-tiadiazol, 4 5 -propoxi]-sztiril/-l ,3,4-tiadiazol. A találmány szerinti eljárást a következő példák közelebbről szemléltetik. 10 I. A kiindulási anyagok előállítása 1. vegyület 15 2-Metil-5-(2-hídroxi-sztiril)-l,3,4-tiadiazol 570 g (5 mól) 2,5-dimetil-l,3,4-tiadiazolt és 275 g (2,5 mól) szalicilaldehidet összekeverünk, és nítro- 20 géngáz bevezetése közben lassan 150 °C-ra melegítjük. A keveréket 3 órán át 150 °C-on tartjuk, ezután lehűtjük, és a felesleges 2,5-dimetil-l,3,4-tiadiazol ledesztillálása után metilgljkolból átkristályosítjuk. 304 g sárga kristályos anyagot kapunk (56%), 2-5 olvadáspontja 253-254 C. 2. vegyület 2-Metil-5-{2-(2,3-epoxi-propoxi)-sztiril]-1,3,4-tiadiazol 3,72 g (0,085 mól) nátriumhidrid paraffinolajjal készült 55%-os keverékét 150 ml vízmentes tetrahid- 35 rofuránban szuszpendáljuk, majd 1,5 óra alatt, 0 és 3 °C közötti hőmérsékleten 200 ml vízmentes hexametilfoszfortriámídban feloldott 18,6 g (Ó,085 mól) 2-(2-hidroxi-sztiril)-5-metil-l ,3,4-tiadiazolt csepegtetünk hozzá. A reakciőkeveréket szobahőmérsék- 40 létén még további 1 órán át keveijük, majd 11,7 g (0,085 mól) dibrómhidrint adunk hozzá, és 16 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot 1,5 liter jeges víz és 0,5 liter telített nátrium-klorid-oldat elegyébe öntjük. A kivált szilárd anyagot 45 leszívatjuk, és acetonból átkristályosítjuk. Sárga kristályok alakjában 11,8 g (51%) cím szerinti vegyütetet kapunk. Olvadáspontja 134-135 °C. 50 3. vegyület 2-Metil-5-[2-(2-hidroxi-3-klór-propoxi)-sztiril] 1,3,4-tiadiazol 55 lg 2-metil-5 -{2-(2,3-epoxi-propoxi)-sztiril] 1,3,4- -tiadiazolt 12 órán át állni hagyunk, 100 ml etanol és 5 ml 3 n éteres hidrogén-klorid-oldat elegyében. A kivált csapadékot leszívatjuk, éterrel semlegesre mossuk, és kloroformmal kovasavgélen kromatografál- 60 juk. Az eluátumokat szárazra párolva spektroszkópiai tisztaságú 2-metil-5-[2-(2-hidroxi-3-klór-propoxi)- sztiril]-l 3,4-tiadiazolt kapunk. Olvadáspontja 168-170°. lH-NMR-színképe (CDC13, belső TMS): 2,5-3,3 (m, 6H), 4,8 (s, 1H), 5,5-6,0 (m, 3H és 65 -OH), 6,l-6,3 (m, 2H), 7,3 (s, 3H).
