178988. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 2-metil-5-(2-hidroxi-sztiril)-1,3,4-tiadiazol származékainak előállítására
V 5 178988 6 A találmány szerinti I általános képletű vegyületek, szén-szén-kettőskötés következtében cisz-transz-izomerkeverékek lehetnek. Általában azonban a szokásos fizikai tisztító eljárások, így a frakcionált kristályosítás, kromatografálás vagy szublimálás után 5 transz-izomereket kapunk. Az I általános képletű vegyületek alifás oldalláncában a 2. szénatomnál egy aszimmetrikus központ van, ezért ezek a vegyületek racemátként állíthatók elő, majd ismert módszerekkel, például io optikailag aktív savakkal, így dibenzoil-borkősawal, kámfor-10-szulfonsawal, ditoluil-borkó'sawal vagy 3-bróm-kámfor-szulfonsawal diasztereomer sókká alakíthatók, és optikailag aktív antipódjaikra választhatók szét. 15 Adott esetben az így kapott, találmány szerinti vegyületek átalakíthatok egy fiziológiailag elviselhető sav savaddíciós sójává. Ismert fiziológiailag elviselhető szerves és szervetlen savak például a sósav, hidrogén-bromid, foszforsav vagy kénsav, oxálsav, 20 maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, almasav, citromsav, szalicilsav, adipinsav vagy benzoesav, vagy a Fortschritte der Arzneimittelforschung 10 kötet, 224-225. oldal, 1966 (Birkhauser-Ver]ag, Basel és Stuttgart), és a Journal of Pharmaceuticals Sciences 25 66. kötet, 1-5. oldal, 1977 irodalmi helyeken ismertetett savak. A savaddíciós sók általában ismert módszerek szerint állíthatók elő úgy, hogy a szabad bázist vagy oldatát a megfelelő savval vagy oldatával elegyítjük 30 szerves oldószerben, például kevés szénatomos alkoholban, így. metanolban, etanolban vagy propanolban vagy kevés szénatomos ketonban, így acetonban, metil-etil-ketonban vagy metil-izobutil-ketonban vagy éterben, így dietil-éterben, tetrahidrofuránban 35 vagy dioxánban. A kristályok kiválásának elősegítésére a felsorolt oldószerek elegyei is alkalmazhatók. Ezenkívül az I általános képletű aminopropanol-származékok vizes savaddíciós sóoldatai előállíthatok úgy is, hogy az I általános képletű szabad 40 bázist feloldjuk egy sav vizes oldatában. Béta-szimpatolitikus hí A találmány szerinti vegyületeknek és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóiknak értékes farmakológiái tulajdonságaik vannak. Mint béta-szimpatolitikus hatású gyógyszerek, alkalmasak szívkoszorúér-betegségek, magas vérnyomás és szívritmus-zavarok gyógyítására. A béta-szimpatolitikus hatást macskákon vizsgáltuk. Az összehasonlító anyag az ismert béta-szimpatolitikus hatású propranolol volt. A vizsgálati módszerek a következők voltak. 1. Béta-szimpatolitikus hatás Az ízoproterenol (1 jug/kg mennyiségben, intravénásán beadva) 2 és 4 kg-os narkotizált macskák szívfrekvenciáját átlagosan 40%-kaI növeli. A béta-szimpatolitikus szerek gátolják a tachikardiát. Az izoproterenolt a vizsgálandó anyag intravénás beadása előtt és beadása után 10 és 40 perccel adtuk be a kísérleti állatoknak. A vizsgált anyagból beadott adag (mg/kg) és az izoproterenollal kiváltott tachikardia gátlásának (%) logaritmusa között az összefüggés lineáris. Az összefüggésekből meghatároztuk azt az adagot (ED 50% érték), amely az izoproterenollal kiváltott tachikardiát 50%-kal gátolja. 2. Akut toxieitás A halálos átlagos adag (LD 50) meghatározásához a vizsgált anyagot 19-26 g súlyú nőstény NMRI-egereknek intraperitoneálisan adtuk be. A táblázatban összefoglalt eredmények szerint a találmány szerinti vegyületek béta-szimpatolitikus hatása rendkívül jő. A gyógyszeres kezelés szempontjából jelentős kardiális béta-1-receptorokat már a propranololnál 12-25-ször (2. és 3. példa) kisebb adagok blokkolják. A vizsgált anyag hatásosságából és a propranolollal azonos nagyságrendű halálos adagokból következik, hogy a terápiás jellemző tartománya 76-30,7-szer (2. és 7. példa) nagyobb, mint az összehasonlításra használt propranololé. :ás és akut toxieitás Béta-szimpatolitikus Akut Terápiás jellemző5/ Vegyület hatás1 / toxieitás ED 50%2/ Relatív hatásosság3 / LD 504/ abszolút relatív6^ Propranolol 0,141 1,00 108 766 1,00 1. példa szerinti v. 0,010 14,10 83,0 8300 10,84 2. példa szerinti v. 0,012 11,75 69,4 5780 7,55 3. példa szerinti v. 0,000559 25,22 58,8 10520 13,73 7. példa szerinti v. 0,0111 12,70 261 23500 30,68 1/ az izoproterenol-tachikardia gátlása. Macska, hexobarbitál-narkózis, intravénás beadás 2/ az izoproterenol-tachikardiát 50%-ban gátló dózis (mg/kg) 3/ relatív hatásosság, propranolol = 1,00 4/ egér, intraperitoneális beadás 5/ LD 50 ED 50% 6/ propranolol = 1,00. 3
