178988. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 2-metil-5-(2-hidroxi-sztiril)-1,3,4-tiadiazol származékainak előállítására
3 178988 4 A találmány szerinti I általános képletű vegyületek állíthatók elő, hogy egy II általános képletű 2-metil-5-sztiril-1,3,4-tiadiazolt - ebben a képletben A ([a] vagy [b] általános képletű részcsoportot jelent (B nukleofug lehasadó csoport) - egy H2N-R általános képletű aminnal - ebben a képletben R jelentése a fentiekkel megegyező - célszerűen oldószerben és adott esetben savmegkötőszer jelenlétében ismert módon reagáltatunk, és a kapott vegyületet adott esetben fiziológiailag elviselhető savval savaddíciós sóvá alakítjuk át. A [b] részcsoportban a B lehasadó csoport előnyösen halogénatomot, különösen klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. Nukleofug csoport lehet továbbá például valamely aromás vagy alifás szulfonsavmaradék, így a p-toluolszulfonsav, p-brómszulfonsav vagy metánszulfonsav-maradék. A reakciókat 10 és 120 °C között, vagyis szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, célszerűen 50 és 120 °C között hajtjuk végre. A reakciók légköri nyomáson vagy zárt edényben nagyobb nyomáson végezhetők, adott esetben melegítéssel, a megadott hőmérséklettartományon belül. Különösen a H2N-R általános képletü illékony aminokkal előnyös a reakciót zárt rendszerben, például autoklávban végezni. A kiindulási vegyületek közvetlenül, vagyis hígítóvagy oldószer hozzáadása nélkül reagáltathatók, célszerű azonban a reakciót iners hígító- vagy oldószerben, például 1-4 szénatomos alkoholban, így metanolban, etanolban vagy propanolban, előnyösen izopropanolban vagy etanolban, kevés szénatomos telített dialkiléterben, dialkilglikoléterben vagy ciklusos éterben, például dietiléterben, 1,2-dimetoxi-etánban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, benzolban vagy alkilbenzolban, példáid toluolban vagy xilolban, vagy alifás szénhidrogénben, például hexánban, heptánban vagy oktánban, kevés szénatomos alifás ketonban, például acetonban, metíl-etil-ketonban vagy metil-izobutil-ketonban, dialkilformamidban, például dimetil- vagy dietil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy víz jelenlétében vagy a felsorolt oldószerek elegyedjen végezni. A fölös mennyiségben alkalmazott H2N-R általános képletű amin is alkalmas hígító- vagy oldószer. A 2-metil-5-/2-(2,3-epoxi-propoxi)-sztiril]-l,3,4- -tiadiazol és egy R—NH2 általános képletű amin reagáltatásához előnyös oldószerek például a kevés szénatomos alkoholok, különösen az etanol vagy izopropanol, a reakciót előnyösen 50 és 100 SC között, légköri nyomáson hajtjuk végre. A [b] részcsoportban a B csoport nukleofil szubsztitúciójához alkalmas oldószerek például a kevés szénatomra alifás ketonok, így az aceton, metiletilketon vagy metil-izobutil-keton, a ciklusos éterek, különösen a tetrahidrofurán vagy dioxán, a dialkilformamidok, így a dimetilformamid, a reakció előnyös hőmérséklete 90—120°C. Adott esetben a reakciót katalitikus mennyiségű nátrium- vagy kálium-jodid jelenlétében végezzük. Alkalmas II általános képletű kiindulási vegyület lehet adott esetben az epoxid és egy halogénhidrin keveréke is, mert a II általános képletű kiindulási vegyületek ipari előállításakor adott körülmények között ilyen keverékek is keletkezhetnek. ,|rí A [b] részcsoportban a B csoport aminnal végrehajtott nukleofil szubsztitúcióját célszerűen egy savmegkötőszerként alkalmazott bázis jelenlétében végezzük. Előnyös bázisok például az alkálifém-hidroxidok, -karbonátok, -hidrogénkarbonátok, -alkoholátok vagy egy tercier szerves amin, például piridin, vagy egy trialkilamin, például a trimetilamin vagy trietilamin. Az alkálifémvegyületek közül különösen előnyösek a nátrium- és a kálium-vegyületek. A bázist sztöchiometrikus mennyiségben vagy kis feleslegben alkalmazzuk. Adott esetben célszerű a reakcióban használt H2N-R általános képletű amint feleslegben, egyúttal savmegkötőszerként is használni. A teljes átalakulás a reakcióhőmérséklettől függ, és általában 2-15 órán belül befejeződik. A reakciótermék ismert módon, például szűréssel vagy a hígító- vagy oldószernek a reakciókeverékből való ledesztillálásával nyerhető ki. A kapott terméket a szokásos módon tisztítjuk, például oldószerből kikristályosítjuk, savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk. A II általános képletű kiindulási vegyületek úgy állíthatók elő, hogy a 2-metil-5-(2-hidroxi-sztiril)- 1,3,4-tiadiazolt, amelyet a kiindulási vegyületek előállításában (1. vegyület) leírtak szerint szalicilaldehidnek 2,5-dimetil-l,3,4-tiadiazollal való kondenzálásával állítottunk elő, egy epihalogénhidrinnel vagy egy a,co-dihalogén-2-propanollal alkilezünk. Alkalmas epihalogénhidrin például az epiklórhidrin, az epibrómhidrin és az epijódhidrin, alkalmas a.co-dihalogép-2-propanol például elsősorban az l,3-diklór-2- -propanol és az l,3-dibróm-2-propanol. A II általános képletű kiindulási vegyület előállítására a 2-metil-5-(2-hidroxi-sztiril)-l,3,4-tiadiazol reagáltatását célszerűen 0—120 °C között, légköri nyomáson vagy zárt edényben nagyobb nyomáson végezzük. A reakciókat célszerűen iners hígító- vagy oldószerben, például kevés szénatomos alifás ketonban, így acetonban, metil-etil-ketonban vagy metil-izobutil-ketonban, 1-4 szénatomos alkoholban, így metanolban, etanolban, propanolban vagy butanolban, alifás vagy ciklusos éterben, például dialkiléterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, dialkil-formamidban például dimetil-formamídban vagy dietil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban vagy hexametil-foszfortriamidban vagy hígító- vagy oldószerként feleslegben jelenlevő alkilezőszeTben végezzük. A reakciókat előnyösen savmegkötőszerként jelenlevő bázis alkalmazásával végezzük. Alkalmas bázisok az alkálifém-karbonátok, -hidrogénkarbonátok, -hidroxidok, -hidridek vagy -alkoholátok, különösen a nátrium és kálium bázisai, a bázisos oxidok, például az alumínium-oxid, kalcium-oxid, a szerves tercier bázisok, például a piridin, piperidin vagy a kevés szénatomra trialkilaminok, például trimetil- vagy trietil-amin. A reakcióhoz a bázisokat a felhasznált alkilezőszerhez viszonyítva katalitikus vagy sztöchiometrikus mennyiségben, illetve csekély feleslegben alkalmazhatjuk. Előnyösen a 2-metil-5-{2-hidroxi-sztiril)-l,3,4-tiadiazolt epibrómhidrinnel vagy 1,2-dibróm-propanol-2-vel, éter és egy poláris aprotikus oldószer elegyében, különösen tetrahidrofurán vagy hexametil-foszfortriamid elegy ében, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. S 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
