178918. lajstromszámú szabadalom • Eljárás telítetlen 7- acilamono-3-cefem-4- karbonsav heterociklikus származékainak előállítására

19

178918

20

IR-spektium (KBi):

nC=N konjugált 2220 cm-1 i>C=0 karbonsav 1720 cm-1,

NMR-spektram (deutero-dimetil-szulfoxidban):

8 = 5,4 (d, NC-CH=), 5

6 =7,4 (d, =CH—S),

JcH=CH(cisz) = 10 Hz.

2. példa 10

2,88 g 0-ciano-(cisz)-etilén-tioecetsav és 2,8 g trietil-amin 160ml vízmentes acetonnal készült oldatához néhány csepp N-metfl-morfolint adunk.

—10°C hőmérsékletre hűtjük az elegyet, és kever- 15 tetés közben 2,44 ml pivalinsav-klorid 40 ml vízmentes acetonnal készült oldatát adjuk hozzá. Utána további félórán át —10 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 7,72 g 7-amino-3-[( 1 ’^3-karboxi-etil-l’,2s,3’,4’- tetrazol-5’-il)-tiometil]-3-cefem-4- jo -karbonsav és 5,6 ml trietil-amin 320 ml 50%-os vizes acetonnal készült, 0°C hőmérsékletű oldatát adjuk hozzá félóra alatt. Az elegyet 1 órán át 0 áC, majd további 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Utána az acetont csökkentett nyomá- 25 son ledesztilláljuk, majd a maradékot feloldjuk vízben. Etil-acetátot rétegezőnk a vizes oldat fölé, és 40%-os foszforsav-oldattal 2,5-re állítjuk be az elegy pH-ját. Az elegyet megszűrjük, majd etil-acetátos részt elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes 30 nátrium-szulfáton megszárítjuk, és kis térfogatra betöményítjük. Dietil-éter hozzáadására szilárd anyag válik ki, amelyet kiszűrünk, és dietil-éterrel kevertetürik. Utána ismét kiszűrjük a csapadékot, ily módon 35

5,1 g (50%) 7-[/3-ciano-(cisz)-etilén-tio-acetil-amino]-3-[(l ’-0-karboxi-etil-l ’,2’,3’,4’-tetrazol-5’-il)-tiometil]-3-cefem-4- -karbonsavat nyerünk,

op: 118-120 °C (bomlik). 40

Analízis Cj 7Hi 7N706S3-ra

számított: C =39,91%,

N =19,17%, talált: C =40,10%,

N =19,11%,

H = 3,35%,

S =18,80%,

H = 3,42%, 45

S =18,10%.

UV-spektrum

(7,4-es pH-jű foszfát-puffer-oldatban):

^max = 273 m/r, Ej*, =416, 50

vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke: 0,49 (futtató elegy: kloroform : metanol : hangyasav = 160 : 40 :

• 20),

IR-spektrum (KBr): iU=N konjugált 2200 cm-1 vC=0 0-laktám 1780 cm-1 pC=O karbonsav 1720 cm"1

N-H szekunder amid 1540 cm"1, NMR-spektrum (deutero-dimetil-szulfoxidban), ppm-egységekben:

2,93 (2H, t, -CH2-COOH a tetrazol-gyűrűn)

3,83 (4H, széles s, -S-CH2-CO- és 2-CH2)

4,4 (4H, m =N-qj2 és J-CH2)

5,08 (1H, d, 6-H)

5,69 (1H, d-d, 7—H)

55

60

5,72 (1H, d, NC-CH=)

7,66 (1H, d, =CH—S)

9,2 (1H, d, -CO-NH).

3. példa

j3-Ciano-(cisz)-etilén-tioecetsavból és 7-amino-3- -[(l’-karboxi-metil- 1 ’,25,3’,4’-tetrazol-5’41)-tiometil]- 3-cefem-4-karbonsavból kiindulva, és a 2. példában leírt módon eljárva 52%-os termeléssel nyerjük a 7-[j8-ciano-(dsz)-etilén-tioacetil--amino]-3-[(l 5-karboxi-metil-l ’,2’,3’,4’-tetrazol:

-5 ’-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat.

Analízis Ci6HisN706S3-ra

számított: C = 38,62%,

N =19,71%, talált: C =38,41%,

N = 19,50%,

H = 3,04%, S =19,33%, H = 3,11%, S =19,10%,

UV-spektrum

(7,4-es pH-jú foszfát-puffer-oldatban:

^max = 273 m/r, Ej c°m = 420, vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke: 0,59 (futtató elegy: kloroform : metanol : hangyasav = 160 : 40 :

: 20),

IR-spektrum (KBr):

^C=N konjugált 2200 cm"1

i>C=0 j3-laktám 1780 cm“1,

r'C =0 karbonsav 1720 cm“1,

vC— N + őN—H szekunder amid 1540 cm"1.

NMR-spektrum (deutero-dimetil-szulfoxidban),

ppm-egységekben :

3,83 (4H, széles s, -S-CH2-CO- és 2-CH2),

4,1 (2H, s =N-CH2-COOH), 4,4 (2H, q, 3-CH2),

5,08 (1H, d, 6-H), 5,68 (1H, d-d, 7-H)

5,72 (1H, d, NC—CH=), 7,66 (1H, d =CH-S), JCH=CH(cisz) = 11 Hz, 9,2 (1H, d, CO-NH).

Megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használva, és a fentiekben leírttal analóg módon eljárva nyerjük a következő vegyületeket: 7-[(3-dano-(cisz)-etilén-tioacetil-amino]-3-[(l,-7- -karboxi-propil-l\2^3^^tetrazol-5Ml)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav, analízis Cj s Hj 9 N7 06 S3-ra

számított:

talált:

C =41,43%, N =18,66%, C =41,54%, N =18,41%,

H = 3,64%, S =18,30%, H = 3,73%, S =17,80%.

UV-spektrum (7,4-es foszfát-puffer-oldatban:

^max = 273 m/x, E1^n=412. Vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke: 0,39 (kloroform : metanol : hangyasav, 160 :30 :20), IR-spektrum (KBr): . iC=N konjugált 2220 cm"1, vC=0 0-laktám 1780 cm"1,

^ -N + S(N-H) szekunder amid 1540 cm"1.

7-[0-ciano-(cisz)-etilénrtioacetil-amínoJ-3-[(l,-p--karboxi-etüén-r^’^’^’-tetrazol-S’-^-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav,

10

65