178918. lajstromszámú szabadalom • Eljárás telítetlen 7- acilamono-3-cefem-4- karbonsav heterociklikus származékainak előállítására
17 178918 18 1. példa l,44g j3-ciano-(cisz)-etilén-tioecetsav és 1,4 ml trietil-amin 80 ml vízmentes acetonnal készült elegyéhez néhány csepp N-metil-morfolint adunk. Az 5 ddatot 0 °C hőmérsékletre hűtjűk, majd kevertetés közben hozzáadjuk 1,22 ml pivalinsav-klorid 20 ml vízmentes acetonnal készült oldatát. Az elegyet félórán át 0°C hőmrésékleten kevertetjük, majd hozzáadjuk 3,42 g 7-amino-3-[(r-etil-r,2’,3’,4’- 10 tetrazol-5 ’-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav és 1,4 ml trietil-amin 160 ml 50%-os vizes acetonnal készült oldatát. Az oldat hozzáadása után az elegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten, majd további 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az ace- 15 tont csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Vizet adunk a maradékhoz, és etil-acetáttal kirázzuk. Utána etil-acetátot rétegezőnk a vizes oldat fölé, és pH-ját 20%-os kénsav-oldattal 2-re állítjuk be. Az oldhatatlan részeket kiszűrjük, elválasztjuk a szer- 20 vés fázist, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldatot kis térfogatra betöményítjük. Dietil-étert adunk a maradékhoz, ily módon 2,8 g (60%) 7-[/3-dano-(cisz)-etilén-tioacetü-amino]-3-[( 1 ’-etil-1 ’,2 5,3’,4’-tetrazol- 25-5 ’-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat nyerünk, op.: 80—82 °C (bomlik). Analízis Cj6Hi7N704S3-ra számított: talált: C =41,10%, N =20,97%, C =41,32%, N = 20,40%, H = 3,67%, S =20,57%, H = 3,83%, S =20,28%. UV-spektrum 35 (7,4-es pH-jú foszfát-puffer-oldatban (Amax = 272 mu, Ej§„ =416, vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke: 0,51 (futtató elegy: kloroform : metanol : hangyasav = 160 :40 : : 20), 40 IR-spektrum (KBr): pC=N konjugált 2210 cm-1’, v C=0 laktám 1775 cm-1, v C=0 amid 1680 cm-1, pC—N^N—H szekunder amid 1540 cm-1, 45 NMR-spektrum (deutero-dimetil-szulfoxidban), ppm-egységekben: 3,68 (2H, q, 2-CH2), 3,73 (2H, s, -S-CH2-CO), 4,31 (2H, q, 3-CH2), 5,10 (1H, d, 6-H), 5.63 (1H, d-d, 7-H), 5,72 (1H, d, NC-CH=), 50 7.63 (1H, d, =CH—S), JcH=CH(cisz) = H Hz), 9,2 (1H, d, -CO-NH). Megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használva, és a fentiekben leírttal analóg módon S5 eljárva nyerjük a következő két vegyületet: 7-[/3-dano-(cisz)-etilén-tioacetil-amino]-3-[( 1 ’-propen-2”-il-l’,25,3’,4’-tetrazol-5’-il)-tiometil]-3-cefem4-karbonsav, analízis Cj 7Hi7N704S3-ra 60 UV-spektrum (7,4-es foszfát-puffer-oldatban): ^max = 273 Wfi, Ej = 399 Vékonyrétegkromatográfiás Rf értékei: 0,59 (kloroform : metanol : hangyasav, 160 : 30 : 20) IR-spektrum (KBr): pC=N konjugált 2220 cm-1, vC =0 0-laktám 1780 cm-1, vC =0 sav 1670 cm-1, vC —N + 6(N-H) szekunder amid 1530 cm-1, 7-[0-ciano-(cisz)-etilén-tioacetil-amino]-3-[( 1 ’-propen-2”-il-P,2’,3’,4’-tetrazol-5’-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav, analízis Ci7Hi7N704S3-ra számított: C = 42,57%, H = 3,57%, N =20,45%, S =20,06%, talált: C =42,27%, H = 3,58%, N =20,01%, S =19,74%. UV-spektrum (7,4-es foszfát-puffer-oldatban): max = 273 mfi. Vékonyrétegkromatográfiás Rf értékei: 0,42 (kloroform : metanol : hangyasav, 160:20 : 20) IR-spektrum (KBr): pC=N konjugált 2200 cm-1, vC =0 j94aktám 1780 cm-1, vC=0 szekunder amid 1710 cm-1, pC=0 sav 1640 cm-1, vC—N + 5(N—H) szekunder amid 1540 cm-1. A kiindulási 0-ciano-(dsz)-etilén-tk>ecetsavat a következőképpen állítjuk elő: 4 g ß-karboxamido-(cisz)-etilén-tioecetsav 60 ml dimetil-fonnamid és 40 ml dietil-éter elegyével készült oldatához kevertetés közben, + 8—10 °C hőmérsékleten 5,2 g foszfor-pentakloridot adunk. Utána az oldatot 2 órán át 0°C és 10 °C közötti hőmérsékleten kevertetjük, majd jégre öntjük és a dietiléteres réteget elválasztjuk. Négyszer 50-50 ml etil-acetáttal kirázzuk a vizes részt, majd az egyesített szerves részeket vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószereket 40 °C alatti hőmérsékleten csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az ily módon nyert, sárgás színű olajat feloldjuk 10 ml metanolban, az oldathoz sztöchiometrikus mennyiségű dieiklohexil-amint adunk, ekkor az oldatból kiválik a ß-dano-(dsz)-etilén-tioecetsav diciklohexil-amin-sója. Ezt kiszűrjük, és többször kimossuk dietil-éterrel (op.: 180—183 °C). 5 °C hőmérsékleten feloldjuk ezt a sót víz és etil-a cetát 5:7 arányú elegyében (120 ml), majd az elegyet 10 ml 40%-os foszforsav becsepegtetésével megsavanyítjuk. Az oldatot háromszor kirázzuk etil-acetáttal, az egyesített szerves részeket vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 2,76 g (77%) ß-ciano-(cisz)-etilén-tioecetsavat nyerünk, op.: 90-92 °C. Analízis CsHjNC^S-re számított: C =42,57%, H = 3,57%, N= 20,45%, S =20,00%, talált: C =42,62%, H = 3,75%, N = 20,21%, S = 19,63%. számított: talált: C =41,94%, N = 9,78%, C =41,70%, N * 9,64%, H = 3,52%, S =22,39%, H = 3,63%, S =22,25%. 9
