178918. lajstromszámú szabadalom • Eljárás telítetlen 7- acilamono-3-cefem-4- karbonsav heterociklikus származékainak előállítására
15 178918 16 K 13 141: 7-[/3-ciano-(cisz)-etilén-tio--acetil-amino]-3-[(5’-amino-1 ’,3’,4’-tiadiazol-2’-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav, K 13156: 7-[/3-ciano-( dsz)-etilén-tio--acetil-amino]-3-[( 1 ’-/3-karboxi-etil-1 ’^’jS’^’-tetrazol-5’-il)-tiometil]-3-cefem-4- -karbonsav. Mint a táblázatból látható a találmány szerinti vegyületek nemcsak a Gram-pozitív baktériumok ellen hatékonyak, hanem igen erős hatást mutatnak a Gram-negatív baktériumokkal szemben is, ennélfogva sokkal előnyösebben alkalmazhatók, mint a táblázatban szereplő, már korábban leírt vegyületek, ha Gram-negatív baktériumok által kiváltott fertőzések, például húgyúti vagy légúti fertőzések kezelésére kívánják őket használni. Részletesebben, amint ez a táblázatból kitűnik, a K13102 jelzésű vegyület körülbelül nyolcszor olyan hatásos staphylococcusokkal szemben és szintén körülbelül nyolcszor hatásosabb streptococcusokkal szemben, mint a Cefazolin, és körülbelül hatszor hatékonyabb a Gram-negatív baktériumokkal szemben (beleértve a diplococcusokat is), mint a Cefazolin. Ezenkívül megvizsgáltuk a K13102 jelzésű vegyület hatékonyságát 60 Gram-negatív baktérium-törzzsel szemben (ezek között volt Klebsiella, Escherichia coli és Proteus mirabilis is), a Cefazdinéval összehasonlítva, és azt találtuk, hogy a K 13102 jelzésű vegyület minden esetben hatásosabb volt. A K 12102 jelzésű vegyület Haemophylus influenzával szemben (7 Gram-negatív baktérium-törzset vizsgáltunk) körülbelül 14-szer hatékonyabb, mint a Cefazolin, és körülbelül kétszer erősebb hatású, mint a Cefamandol. A táblázatból ezenkívül azt is megállapíthatjuk, hogy a K 13040 jelzésű vegyület körülbelül háromszor erősebben hat a staphylococcusokra, és körülbelül ötször erősebben a streptococeusokra (beleértve a diplococcusokat is), mint a Cefazolin, és körülbelül kétszer hatékonyabb a Gram-negatív baktériumokkal szemben, mint a Cefazolin. A K 13040 jelzésű vegyület a Haemophylus influenzae-val szemben (7 törzset vizsgáltunk) körülbelül nyolcszor aktívabb, mint a Cefazolin. Ezenkívül a K 13156 jelzésű vegyület átlagosan körülbelül nyolcszor erősebb hatást fejt ki Gram-negatív baktériumokkal szemben, mint a Cefazolin. Továbbá, a K13040, K13102, K13113, K 13126, K 13141 és K 13156 jelzésű vegyületek in vivo kísérletben is aktívabbnak mutatkoztak, mint a fenti táblázatban megadott összehasonlító anyagok, például Staphylococcus aureus Smith, Escherichia coli G és Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 által egéren kiváltott kísérletes fertőzéssel szemben. Például az Escherichia coli G által egéren kiváltott kísérletes fertőzés esetében a K 13040 és K 13156 jelzésű vegyületek körülbelül négyszer olyan hatékonyak voltak, mint a Cefazolin. A találmány szerinti vegyületeket mind embereknek, mind állatoknak számos formában adhatjuk be, például orálisan tabletta, kapszula, cseppek vagy szirup formájában, rektálisan (végbélen át) kúp formájában, parenterálisan (a gyomor-bélrendszer megkerülésével), például intravénásán (vénába adva), vagy intramuszkulárisan (izomba adva), oldat vagy szuszpenzió formájában, az intravénás adagolási módot előnyösen sürgős esetekben alkalmazzuk, inhaládós (belélegeztetéses) úton aeroszol vagy porlasztóit oldat formájában, intravaginálisan (a hüvelybe adva) vékony katéteren át, vagy például helyi alkalmazásban, lemosó oldatok, krémek és kenőcsök formájában. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó ember- vagy állatgyógyászati készítményeket a szokásos módon, a többi, cefalosporin vázat tartalmazó készítmény esetében szokásosan alkalmazott vivő- és/vagy hígítóanyagot felhasználva készíthetjük el. Ilyen szokásos vivő- és hígítóanyagok például a víz, zselatin, laktóz, keményítőfélék, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, cellulóz és hasonlók. A különböző állatfajoknál alkalmazott napi dózisok körülbelül 1 mg/testsúlykilogramm és körülbelül 100 mg/testsúlykilogramm között változnak, ahol a pontos dózis a kezelni kívánt egyed korától, testsúlyától és fizikai állapotától, valamint az adagolás módjától és a dózisok számától függ. A találmány szerinti vegyületeket előnyösen parenterálisan adagoljuk. így például felnőtt embereknek 100 mg és 200 mg közötti, előnyösen körülbelül 150 mg-os dózisokat adunk, naponta 1—4-szer, és ezt a mennyiséget valamely alkalmas oldószerben, például intramuszkuláris injekció céljára sterilezett vízben, vagy lidokain-hidroklorid-oldatban, vagy intravénás injekció céljára sterilezett vízben, fiziológiás só-oldatban, dextróz-oldatban, vagy az intravénás adagolásnál szokásos folyadékokban vagy elektrolitokban oldjuk fel. A találmány szerinti vegyületeket ezenkívül megelőző jelleggel is alkalmazhatjuk, például tisztító vagy felületi fertőtlenítő készítményekben, például körülbelül 0,2% és 1% közötti töménységben, a lemosásra vagy bepermetezésre használt készítményekben szokásos semleges, száraz vagy vizes vivőanyagokban feloldva, szuszpendálva, vagy azokkal elkeverve. A találmány szerinti vegyületeket állatok takarmányába adalékként is keverhetjük. A találmány szerinti egyes vegyületek esetében nehéz volt pontosan meghatározni ezen vegyületek olvadáspontját, ugyanis hajlamosak arra, hogy oldószert kössenek meg. Ilyen esetekben az olvadáspont megadása után feltüntettük, hogy a vegyület bomlik. A vegyületek infravörös spektrumát szilárd fázisban, Perkin-Elmer spektrofotométeren, az ultraibolya spektrumokat pedig általában 7,4-es pH-jú foszfát-puffer-oldatban, Bausch-Lomb műszerrel vettük fel. Az NMR-felvíételek dimetil-szulfoxidos oldatban, Varian HA—100 spektrofotométeren, belső standardként tetrametil-szilánt használva, készültek. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
