178918. lajstromszámú szabadalom • Eljárás telítetlen 7- acilamono-3-cefem-4- karbonsav heterociklikus származékainak előállítására
41 178918 42 v C-C tercbutil 1370 cm-1 kC-O-C 1160-1150 cm-1 NMR-spektnun (CDCI3) ppm I, 48 (9H, s, -CO-O-t-Bu), 3,42 (3H, s, -SCH2-COOH), 5,84 (1H, d, 0-C0-CH=), 7,08 (1H, d, =CH—S—, JCh=ch(císz) = 10 Hz), II, 00 (1H, s, -COOH). 24. példa A 23. példa szerinti eljárást követve 7-[0-karboxi-dsz-etilén-tioacetamido]- i3-[(tetrazolo[l ,5-b]piridazin-6-il)- tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő. Analízis Ci 7Hi 5N706S3-ra számított: C =40,15%, H = 2,97%, N <= 19,26%, S =18,80%, talált: C =40,25%, H = 3,05%, N = 19,10%, S =18,50%. IR-spektrum (KBr): v C=0 (3-laktám 1780 cm-1 v C=0 sav 1650 cm-1 v C—N + S (N—H) szekunder amid 1575 cm-1 UV-spektrum (7,4-es foszfát-puffer-oldatban: Xmax=270mM, El^m=590. Vékonyrétegkromatográfiás Rf értékei: 0,51 (kloroform : metanol : hangyasav, 160 : 50 :20), 0,30 (kloroform : metanol : hangyasav, 160 : 40 : 20). (kloroform : metanol : hangyasav, 160 : 40 : 20). NMR-spektrum ppm (DMSO-d6): 3,51 (2H, s,-S-CH2-CO), 3,58 (1H, d,2-CH2~), 3,88 (1H, d, 2—CH2 —), 4,13 (1H, d, 3--CH2-), 4,56 (1H, d, 3—CH2 —), 5,13 (1H, d, 6-H), 5,71 (1H, d-d, 7—H), 7,42 (1H, d, =CH-S, JCH=CH(cisz) =10 Hz), 7,94 (1H, d, H a piridazín gyűrűben), 8,70 (1H, d, H a piridazin gyűrűben), 9,14 (1H, d, —CONH). 25. példa 5,4 g 7/3-(bróm-acetamid)-3-[(8-amino-tetrazolo[1,5-b] piridazin-6-íl)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav 100 ml 0,1 n nátriumhidroxiddal készített oldatához 1,1 g cisz-l-karboxi-2-merkaptoetilén 210 ml 0,1 n nátriumhidroxiddal készített oldatát adjuk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 200 ml etilacetáttal extraháljuk és pH = 2 értékre savanyítjuk 6 n sósavval 0—5 °C hőmérsékleten, keverés közben. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist nátriumkloriddal telítjük és 3x extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk, kis térfogatra pároljuk be, majd etiléterrel kezelve körülbelül 4 g 7-[|3- -karboxi-cisz-etilén-tioacetamido]-3- [(tetrazolo[ 1,5- -b ]piridazin-8-amino-6-il)-tiometil]- 3-cefem-4-karbonsavat kapunk, melynek IR, UV, és NMR-spektruma, valamint vékonyrétegkromatográfiás értékei megegyeznek a 23. példa termékével. A fenti eljárást követve ugyancsak előállítottuk a 24. példa szerinti terméket. 1,06 g cisz-0-klór-akrilsav 200 ml 0,1 n nátriumhidroxiddal készített oldatát keverés közben 4,72 g 7-(merkapto-acetamido)-3-[(8-amino-tetrazolo [ 1,5-b]-piridazin-6-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav 100 ml 0,1 n nátriumhidroxidos oldatához adjuk. A reakcióelegyet további 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml etilacetátot adunk hozzá, és 6 n sósavval 0—5 °C hőmérsékleten keverés közben pH = 2 értékre savanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist nátriumkloriddal telítjük, és 3x etilacetáttal extraháljuk. A telített, szerves extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk, kis térfogatra pároljuk be, és keverés közben etiléterhez adjuk. Ily módon 7-[|3-karboxi-cisz-etilén-tioacetamido]-3-[(8-amino- tetrazolo[ 1,5-b]piridazin-6-il)-tiometil]- 3-cefem-4-karbonsavat kapunk, melynek IR, UV és NMR-spektmma, valamint Rf értékei megegyeznek a 23. példa termékével. A fenti eljárást követve ugyancsak előállítottuk a 24. példa termékét. 26. példa 27. példa 1,9 g 6-merkapto-8-amino-tetrazolo[ 1,5-b)piridazint és 1,84 g nátriumhidrokarbonátot adunk 4,89 g 7-[/3-karboxi-cisz-etilén-tioacetamido]-cefalosporánsav-dinátriumsó 40 ml acetonnal és 200 ml pH = 7 foszfát-pufferrel készített oldatához. A keletkezett elegyet 60 °C hőmérsékleten 6 órán át kevertetjük. Lehűtés után az elegyhez etilacetátot adunk, és 10%-os sósavval pH = 2 értékre savanyítjuk. Szűrés után a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist pH = 3 értékre állítjuk, 10%-os ammóniaoldattal, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és bepárolva maradékot kapunk, mely etiléterben felvéve és kikristályosítva 65%-os kitermeléssel ad 7-[j3-karboxi-cisz■etilén-tioacetamído]-3- [(8-amino-tetrazolo[ 1,5- -b ]piridazin-6-il)- tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat, melynek analitikai és spektrumadatai megegyeznek a 23. példa termékével. A kiindulási anyagként alkalmazott 7-[ß-karboxi-dsz-etilén-tioacetamido]- cefalosporánsavat a következőképpen állítjuk elő: 2,41 g 7-araino-cefalosporánsav-difenilmetilészter 50 ml vízmentes szim-diklóretánnal készített oldatát 0 °C-ra hűtjük, majd keverés közben 0,88 ml N,N-dietilanilint és utána 1,3 g 0-terc-butoxikarbonil-cisz-etilén-tioecetsav 10 ml vízmentes szim-diklóretánnal készített oldatát adjuk hozzá. A keverést 20 percen át 0 °C hőmérsékleten, majd 1 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etilacetátban felvesszük. Ez utóbbit káliumhidrogénszulfát, nátriumklorid és nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, majd az oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk és szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluensként etflétert használva. Bepárlás és szűrés után 2,3 g 7-[j3-terobutoxikarbonil-cisz-etilén-tioacetami-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
