178918. lajstromszámú szabadalom • Eljárás telítetlen 7- acilamono-3-cefem-4- karbonsav heterociklikus származékainak előállítására
43 178918 44 do]-cefalosporánsav-difenilmetilésztert kapunk, op.: 135-137 °C. A fenti difenilmetilésztert keverés közben 20 ml trifluorecetsav és 5 ml anizol elegyéhez adjuk 0 °C hőmérsékleten. Az. elegyet 30 percen át 0°C hőmérsékleten keverjük, majd melegítés nélkül vákuumban bepároljuk. A félszilárd maradékot 50 ml etiléterben felvesszük, 10 percig keverjük, szűrjük és etiléteres mosás után 1,1 g (96,6%) fehér, por-alakú 7-fß-karboxi-cisz- etilén-tioacetamido]-cefalosporánsavat kapunk, op.: 169 °C. Analízis Ci sHi6N206S2-re számított: C =43,26%, H = 3,84%, N = 6,72%, S = 15,4%, talált: C =43,15%, H = 3,62%, N = 6,51%, S = 15,20%. A kiindulási anyagként alkalmazott ß-terc-butoxikarbonil-cisz-etilén-tioacetil-kloridot a következőképpen állítjuk elő: 2,08 g foszforpentakloridot adunk 2,2 g 6-terc-butoxikarbonil-cisz-etilén-tioecetsav 100 ml vízmentes etiléterrel készített -5 JC-ra hűtött oldatához. A keverést további 5 percig -5 °C-on, majd 2 és fél órán át 0 °C-on végezzük. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot benzolban felvesszük, és vákuumban ismét szárazra pároljuk. Az olajos maradék lassan megszilárdul, és mint ilyet, további tisztítás nélkül használjuk fel. A 7-[í3-karboxi-etilén-cisz-tioacetamido]-cefalosporánsavat előállíthatjuk ß-terc-butoxikarbonil-cisz-etilén-tioecetsav és 7-amino-cefalosporánsav reakciójával, majd a 23. példa szerint eljárva a védőcsoport eltávolításával is. A fenti módon eljárva előállítottuk a 24. példa termékét is. 28. példa 5,23 g 7-[0-karboxi-cisz-etilén-tioacetamido]-3-[(8- amino-tetrazolo[ 1,5-b]*piridazin-6-il)-tiometil]- 3-cefem-4-karbonsav 80 ml vízzel készített elegyéhez a vegyület feloldására mólegyenértéknyi nátriumhidrogénkarbonátot adunk. Az oldatot ezután fagyasztva-szárítva 7-[j3-karboxi-cisz-etilén- tioacetamido]-2-[(8-amino-tetrazolo [1,5-b]piridazin-6-il)-tiometil]- 3-cefem-4-karbonsav-dinátriumsót kapunk. A fenti módon eljárva a 24. példa termékének sóját is előállítottuk. 29. példa 1,3 g 7 - [ß - karboxi-cisz-etilén-tioacetamido]-3-- [ ( 8-amino-l - tetrazolo[ 1,5-b]-piridazin-6-il)-tiome-tÜj- 3-cefem-4-karbonsav 30 ml etilacetáttal készített oldatához mólegyenértéknyi mennyiségű 30%-os izopropanolt nátrium-2-etil-hexanoát oldatot adunk. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, majd petroléterrel hígítjuk, ily módon 7 - [ß-karboxi-etilön-cisz-tioacetamido]- 3-[(8-amino-tetrazoIo[l,5-b]piridazin-6-ií)- tiometil]-3-cefem-4- -karbonsavat kapunk. Injekcióoldatot készítünk, melynek során 100-500 mg 7-[ß-karboxi-cisz-etilön- tioacetamidoj-3-[(8-amino-tetrazolo[ 1,5-b]piridazin- 6-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat 1-2 ml steril vízben vagy normál sóoldatban oldunk. Hasonló módon állítottunk elő injekcióoldatot a 24. példa szerinti vegyületből is. 30. példa Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű vegyületek, valamint ezek ember- és állatgyógyászatilag elfogadható sói előállítására, ahol az I általános képletben Z cianocsoport, karbamoilcsoport, vagy —COOR általános képletű csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, vagy 1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, A 2—6 szénatomos alkenilén- vagy 2—6 szénatomos alkiniléncsoport, X szabad, vagy sóként álló karboxilcsoport, B valamely amino-, karboximetil-amino-, 2—5 szénatomos karboxamido-alkil-, karboxi-(2-4 szénatomos)-alkanoil-amino-, 2—4 szénatomos karboxi-alkü-, vagy karboxi-(2—4 szénatomos)-alkenoil-amino-csoporttal szubsztituált tiadiazolil-csoport, vagy 2—4 szénatomós alkü-, 2—4 szénatomos alkenil-, 2—5 szénatomos karboxi-alkil- vagy 2—5 szénatomos karboxamido-alkil-csoporttal szubsztituált tetrazolil-csoport, vagy tetrazolo-piridazinilcsoport vagy amino-, karboxi-, 2—5 szénatomos karboxi-alkil-, karboxi-(1—3 szénatomos)-alkil-amino- vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált tetrazolo-piridazinilcsoport, vagy tiadiazolo-piridazinil-csoport, vagy adott esetben aminocsoporttal szubsztituált tetrazolo-pirazinil-csoport, azzal jellemezve, hogy a) valamely II általános képletű vegyületet — ahol B és X jelentése a fent megadott, és E jelentése aminocsoport, vagy -N=C=£ általános képletű csoport, ahol 0 jelentése oxigén- vagy kénatom - valamely Z-A-S-CH2-COOH általános képletű savval - ahol Z és A jelentése a fent megadott — vagy ez utóbbinak valamely reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy b) valamely III általános képletű vegyületet — ahol B és X jelentése a fent megadott és Y jelentése halogénatom — vagy ennek valamely sóját valamely Z—A—SH általános képletű vegyülettel — ahol Z és A jelentése a fent megadott — vagy ez utóbbinak valamely reakcióképes származékával reagáltatjuk, vagy c) valamely IV általános képletű vegyületet — ahol B és X jelentése a fent megadott - vagy ennek valamely reakcióképes származékát valamely Z-A-Y’ általános képletű vegyülettel - ahol Z és A jelentése a fent megadott, és Y’ jelentése halogénatom, vagy egy alkoholos hidroxilcsoport aktív 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 0 65 22
