178918. lajstromszámú szabadalom • Eljárás telítetlen 7- acilamono-3-cefem-4- karbonsav heterociklikus származékainak előállítására
39 178918 40 3,27 g |3-tercbutoxikarbonil-cisz-etilén-tioecetsav 100 ml vízmentes acetonnal készített oldatához —5 °C hőmérsékleten 2,11 ml trietilamint és 2 csepp N-metilmorfolint adunk. Ezután keverés közben a reakdóelegyhez 1,83 ml pivaloilklorid 20 ml vízmentes acetonnal készített oldatát csepegtetjük. 30 percen át +5 °C hőmérsékleten végzett keverés után 4,07 g 7-amino-3-[(tetrazolo-[l,5-b]piridazin-8-amino- 6-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav 150 ml 50%-os aceton-víz eleggyel készített, 0,9 g nátriumhidrokarbonátot és 2,3 ml trietilamint tartalmazó oldatát adagoljuk. A kapott elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, az acetont vákuumban lepároljuk és a szuszpenzióként jelenlevő szilárd anyagot leszűrve vizes oldatot kapunk. Ezt 3x100 ml etilacetáttal mossuk, majd 20%-os kénsavval megsavanyítjuk. A keletkezett csapadékot szűréssel elválasztjuk, majd vízzel és éterrel mossuk. A nyers terméket 75 ml metanol és 25 ml aceton elegyével 3x mossuk. Ezután a szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, és az egyesített szűrleteket szárazra párolva szilárd terméket kapunk. Ezt etilacetáttal kezeljük, szüljük és kevés acetonnal mosva 4,35 g (70%) 7-[j3-tercbutoxikarbonil-cisz-etitón-tioacetamido]-3-[(8-amino-tetrazolo[l,5-b] piridazin-6-il>tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat kapunk, melynek olvadáspontja 160 °C (bomlás közben). Analízis C2iH24N806S3-ra számított: C =43,64%, H = 4,32%, N= 18,98%, S =13,34%, talált: C =43,44%, H = 4,17%, N =19,29%, S =16,56%. ER.-spektrum v C=0 jí-laktám 1760 cm-1 v C=0 sav 1650 cm-1 v C-N+^(N-H) szekunder amid 1575 cm-1 v C-C tercbutil 1370 cm-1 vC-O-C 1160-1150 cm-1 23. példa 20 ml trifluorecetsav és 5 ml anizol —5 °C-os elegyéhez keverés közben 2,85 g 7-[0-tercbutoxikarbonil-cisz-etilén-tioacetamido]-3- [8-amino-tetrazolo[1,5-b]piridazin-6-il)- tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat adunk. A keverést 30 percen át —5 °C-on végezzük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot etiléterrel felvesszük, és a szilárd anyagot kiszűrjük. A szilárd anyagot 27 ml etilacetáttal 1 órán át kevertetjük, majd szűrjük. A terméket 75 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonáttal oldjuk, etilacetáttal összerázzuk és kénsawal pH = 5 értékre savanyítjuk, majd az etilacetátot elválasztjuk és elöntjük. (A frakció). A vizes extraktumhoz ismét 100 ml etilacetátot adunk, a pH-értéket 4-re állítjuk, és az etilacetátot elválasztjuk. (B frakció). Ezután ismét 100 ml etilacetátot adunk a vizes oldathoz, és a pH-t 3-ra állítjuk, a kivált csapadékot szűrjük és elöntjük. Ezután az etilacetátot elválasztjuk (C frakció), az egyesített B és C frakciót kis térfogatra pároljuk be. A maradékot ezután kevés etiléterrel késeijük, majd kevés etilacetáttal, végül ismét éterrel és így 1,53 g (60%) 7-j>'-karboxi-cisz-etilén--tioacetamido]-3-[8-amino-(tetrazolo[l,5-b]piridazin -6-il> tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat kapunk, melynek olvadáspontja 193 °C (bomlás közben). Analízis Ci 7Hi6N806S3-ra számított: C = 38,92%, H = 3,07%, N =21,36%, S =18,33%, talált: C =38,81%, H = 3,25%, N =21,10%, S =17,99%. IR-spektrum v C=0 jí-laktám 1760 cm'1, v C=0 sav 1650 cm'1, v C-N + ő(N-H) szekunder amid 1575 cm-1. UV-spektrum (7,4-es foszfát-puffer-oldatban: ?W=271 m, = 570. Vékonyrétegkromatográfiás Rf értékei: 0,54 (kloroform : metanol : hangyasav = 160 : 50 :20) és 0,20 (kloroform : metanol : hangyasav = 160 :40 : 20). NMR-spektrum: ppm (DMSO-d6), 3,52 (2H, s, -S-CH2-CO-), 3,58 (1H, d, 2—CH2—), 3,88 (1H, d, 2-CH2-), 4.13 (1H, d, 3—CH2 —), 4,56 (1H, d, 3-CH2-), 5.13 (1H, d, 6—H), 5,71 (1H, d-d, 7-H), 5,85 (1H, d, —CO—CH=), 6,36 (ÎH, s, 7—H a piridazin gyűrűben), 7,42 (1H, d, =CH-S, Jch=ch(císz) = 10 Hz), 7,95 (2H, br, s, 8—NH2 a piridazin gyűrűben), 9.14 (1H, d, —CONH). A kiindulási anyagként használt 0-tercbutoxikarbonil-cisz-etilén-tioecetsavat a következőképpen állíthatjuk elő: 7 ml 95%-os tioglikolsav 47,5 ml 2 n nátriumhidroxiddal és 52,5 ml vízzel készített oldatát keverés közben tercbutilpropionát 126 ml aceton, és 63 ml víz elegyében készített oldatához csepegtetjük. Az adagolás során a hőmérsékletet 0 °C-on tartjuk, majd további 20 percen át ugyanezen a hőmérsékleten és további 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Ezután az acetont ^pároljuk, a maradékhoz vizet adunk, és a pH-t néhány csepp híg nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk. A vizes olatot etilacetáttal mossuk, megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, majd vizes nátriumhidroxid-oldattal mossuk, és nátriumszulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer eltávolítása után olajos maradékot kapunk, melyet 150 ml széntetrakloridból kikristályosítva 17 g (78%) fehér, kristályos terméket kapunk, melynek olvasdáspontja 102-105 °C. Analízis C9Hi4C>4S-re számított: C =49,52%, H = 6,46%, S =14,68%, talált: C =49,31%, H = 6,44%, S =13,%%. IR-spektrum (KBr): v C=0 észter 1710 cm'1 v C=0 sav 1690 cm-1 v C=C 1575 cm"1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
