178918. lajstromszámú szabadalom • Eljárás telítetlen 7- acilamono-3-cefem-4- karbonsav heterociklikus származékainak előállítására

37

178918

38

Analízis 7Hi 7N706S3-ra

számított: C =39,91%, H = 3,35%,

N= 19,17%, S =18,80%,

talált: C =40,20%, H = 3,42%, 5

N = 19,21%, S =18,10%,

UV-spektrum

(7,4-es pH-jú foszfát-puffer-oldatban):

\nax = 267 mju, E}^m = 385, 10

vékonyrétegkromatográííás Rf-értéke: 0,50 (futtató elegy: kloroform : metanol : hangyasav - = 160 :40 : 20),

IR-spektrum (KBr):

nC^N konjugált 2205 cm-1, 15

r>C=0 ű-laktám 1770 cm-1,

v C=0 karbonsav 1720 cm-1,

v C-N+“ N-H szekunder amid 1530 cm-1,

NMR-spektrum (deutero-dimetil-szulfoxidban),

ppm egységekben: 20

2,93 (2H, t, -CH2-COOH a tetrazolgyűrűn)

3,83 (4H, széles s, -S-CH2-CO- és 2-CH2)

4,4 (4H, m, =N—CH2 — és 3—CH2)

5,08 (1H, d, 6—H)

5,69 (1H, d-d, 7-H) 25

5,72 (1H, d, NC—CH=)

7,66 (1H, d, =CH—S-) JcH=CH(transz>= 16 Hz 9,2 (1H, d, -CO-NH).

nC—H, C=C transz 930 cm-1,

NMR-spektrum (deutero-dimetil-szulfoxidban, ppm egységekben:

5,56 (d, NC~CH=)

7,78 (d, =CH-S), JcH=CH(transz) = 16 Hz, B-módszer:

0,5 ml 70%-os tioglikolsav és 0,84 g nátrium-hidrogén-karbonát 50 ml vízzel készült oldatához kevertetés közben hozzáadunk 1,03 g ß-tozil-akril-nitrilt. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az oldatlan részeket kiszűrjük. Az oldatot 20%-os kénsav-oldattal megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és ledesztilláljuk róla az oldószert. Ily módon 0,65 g (91%) ;3-ciano-(transz)-etilén-tioecetsavat nyerünk.

A termékből diciklohexil-amin-sót képezve és azt tisztítva az A.-módszerrel nyert anyaggal azonos terméket nyerünk.

A kiindulási anyagként használt ß-tozil-akril-nilrilt p-toluol-szulfinsav-nátrium-sóból és |3-hlór-akril-nitrilből kiindulva, dioxán, víz és bórsav elegyében, mint reakcióközegben, ismert módon állítjuk elő.

20. példa

j3-Ciano-(transz)-etilén-tioecetsavból kiindulva, és a 19. példában leírt módon eljárva nyerjük az 1.,

3., 4., 5. és 6. példában leírt vegyületek transz-izo- 35 merjeit.

A kiindulási (l-ciano-(transz)-etilén-tioecetsavat az alábbi módon állítjuk elő:

A-módszer: 40

2,1 ml 70%-os tioglikolsav és 5,6 ml trietil-amin 50 ml vízzel készült oldatához 5 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 1,73 g transz-/3-klór-akril-nitril 7 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát. Fél órán 45 át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 20%-os kénsav-oldattal megsavanyítjuk. Az ily módon nyert csapadékos oldatot etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt telített nátrium-klorid-oldattal kimossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, ak- 50 tívszénnei derítjük, majd ledesztilláljuk az oldószert. A maradékként nyert olaj állás közben megszilárdul, ily módon 2,5 g (88%) ß-ciano-(transz)-etilén-tioecetsavat nyerünk. Op.: 81-86 °C.

Analízis CsHsN02S-re 55

számított: C =41,94%,

N = 9,78%, talált: C =41,81%,

N = 9,71%,

H = 3,52%,

S =22,39%,

H = 3,57%,

S =22,31%, 60

IR-spektrum (KBr):

r>C=N konjugált 2220 cm-1,

nC=0 karbonsav 1720 cm-1,

pC=C konjugált 1575 cm"1, 65

21. példa

2,74 g 7-[(3-karboxamido-(cisz)-etilén-tioacetil-amino]-3-[(8’- amino-tetrazolo[l,S-b]-piridazin-6’-il)-tiometil]-3-cefem- 4-karbonsav-nátriumsó 40 ml acetonnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,4 ml 10%-os vizes nátrium-jodid-oldatot és 0,72 g pivalinsav-klórmetil-észtert. 3 órán át forraljuk a szuszpenziót, majd lehűtjüK 5 °C hőmérsékletre, és a szilárd részeket kiszűrjük. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az olajos maradékot 50 ml etil-acetátban feloldjuk. Az oldatot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, megszárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon a 7-[j3-karboxamido(cisz)-etilén-tioaceti!-amino]-3-[(8’-amino-tetrazolo[ 1,5-b]-piridazin-6’-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav-pivaloiloxi-metil-észtert nyerjük.

A jelen példát megelőző példákban szcepiö vegyületek pivaloiloxi-metil-észtereit analóg módon állítjuk elő.

22. példa

Injekciós úton beadható gyógyszerforma előállítására 100-500 mg

7-[(3-karboxamido-(cisz)-etilén-tioacetil-amino]-3-[(8’-amino-tetrazolo[l,5-b]-piridazin-6’-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat feloldunk 1-2 ml sterilezett vízben vagy normál sóoldatban.

A fenti példákban leírt vegyületeket tartalmazó, injekciós úton beadható gyógyszerformák előállítására analóg módon járunk el.

19