178918. lajstromszámú szabadalom • Eljárás telítetlen 7- acilamono-3-cefem-4- karbonsav heterociklikus származékainak előállítására

35

178918

36

mossuk, majd kis térfogatra betöményítjük. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és dietil-éterrel kevertetjük. Ily módon a 170-175 °C-on bomlás közben olvadó, a mikroanalízis, vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat, UV-, IR- és NMR-spektrum adatai alapján az 5. példában leírttal azonos 7-[0-ciano-(cisz)-etilén-tioacetil-amino]-3-[(8’-amino-tetrazolo[l,5-b]-piridazin-6’-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavhoz jutunk.

Megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használva, és a fent leírttal analóg módon eljárva szintén előállíthatjuk a jelen példát megelőző példákban leírt vegyületeket.

17. példa

5,23 g 7-[0-karboxamido-(cisz)-etilén-tioacetil-amino]- 3-[(8’-amino-tetrazolo[l,5-b]-piridazin-6’-il)- tiometil]-3-cefem-4-karbonsav 80 ml vízzel készült szuszpenziójához hozzáadunk sztöchiometrikus mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonátot, így a kiindulási anyag teljesen feloldódik a vízben. Ezt az oldatot fagyasztva szárítva nyerjük a 7-[j3-karboxamido-(cisz)-etilén-tioacetil-amino]-3-[(8’-amino-tetrazolo[ 1,5-b]piridazin-6’-il)-tiometilj-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsót.

Op.: 190—195 “C.

Analízis Ci7Hi6Nç05S3Na-ra

számított: C =37,42%, H = 2,95%,

N =23,10%, S =17,63%,

Ma _ A ■?1

talált: C = 37*22%', H = 3,02%,

N =23,01%, S =17,45%,

Na= 4,01%.

IR-spektmm (KBr):

vC=0 /3-laktám 1765 cm"1,

v C=0 konjugált amid 1660 cm"1,

v N-H -NH2: 3380, 3280, 3160 cm"1,

y N-H -NH2: 1570 cm"1,

vC—N + 6(N—H) szekunder amid 1570-1530 cm"1.

Hasonló módon állíthatjuk elő a többi előző példákban említett vegyület sóit is, például a 7-[j3-ciano-cisz-etilén-tioacetamido-[3-[(8-amino-tetrazolo-[l,5-b]piridazin-6-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsót.

Analízis C} 7H14Ha04S3Na-ra

számított:

C =38,70%,

H = 2,68%,

N = 23,92%,

S =18,15%,

Na= 4.36%,

talált:

C =38,50%,

H = 2,51%,

N = 23,71%,

S =18,15%,

Na= 4,15%.

IR-spektrum (KBr): vN-H 3300-3150 cm"1, r>C-N konjugált 2210 cm"1, v C=0 /3-laktám 1760 cm"1, r>N—H -NR2 1630 cm"1,

valamint a 7-[/3-karboxi-cisz-etilén-tioacetamido]-3- -[(8-amino-tetrazolo[l,5-b]piridazin-6-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav-dinátriumsóját. Analízis C17H14N806S3Na2-re

számított: C =35,71%, H = 2,51%,

N = 19,55%, S = 16,73%, Na= 7,91%,

talált: C =35,71%, H = 2,51%,

N = 19,55%, S = 16,73%, Na= 7,91%.

IR-spektrum (KBr): v C=0 /3-laktám 1760 cm"1, v C-N +~5(N—H) szekunder amid 1575 cm"1, v (N—H) 3300-3150 cm"1, v (N-H) —NH2 1630 cm"1.

18. példa

1,3 g 7-[/3-karboxamido-(cisz)-etilén-tioacetil-amino]-3-[(8’-amino-tetrazolo[l,5-b]-piridazin-6’-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav 30 ml etil-acetáttal készített oldatához 30%-os izopropanolos oldat formájában sztöchiometrikus mennyiségű 2-etil-hexánsav-nátriumsót adunk. Az elegyet félórán át szobahőmérsékleten kevertetjük, utána petroléterrel hígítjuk, majd a kivált csapadékot szűrjük. Ily módon a 7-[/3- -karboxamido-(cisz)-etilén-tioacetil-amino]-3-[(8’-amino-tetrazolo[l,5-b]-piridazin-6’-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsót nyerjük.

A jelen példát megelőző példákban leírt vegyületek sóit analóg módon állítjuk elő.

19. példa

2,88 g /3-ciano-(transz)-etilén-tioecetsav és 2,8 g trietil-amin 160 ml vízmentes acetonnal készült oldatához néhány csepp N-metil-morfolint adunk. Az elegyet —10 °C hőmérsékletre hűtjük, és kevertetés közben hozzáadjuk 2,44 ml pivalinsav-klorid 40 ml vízmentes acetonnal készült oldatát. Félórán át —10 C hőmérsékleten kevertetjük, majd hozzáadjuk 7,72 g 7-amino-3-[(l-j3-karboxi-etil-r,2’,3’,4’-tetrazol-5’-il)- tiometil]-3-cefem-4-karbonsav és 5,6 ml trietil-amin 320 ml 50%-os vizes acetonnal készült 0 °C hőmérsékletre hűtött oldatát. Az elegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten, majd további 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az acetont csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot vízben felvesszük, etil-acetátot rétegezünk fölé, és pH-ját 40%-os foszforsav-oldattal 2,5-re állítjuk. Az oldatlan részeket kiszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz dietil-étert adunk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel kevertetjük, majd ismét kiszűrjük. Ily módon

5,1 g (50%) 7-[/3-ciano-(transz)-etilén-tioacetil-amino]-3-[( 1 ’-/3-karboxi-etil-1 ’25,3’,4’-tetrazol-5 ’-il>tiometil]-3-cefem4-karbonsavat nyerünk, op.: 108-110 °C (bomlik),

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

18