178918. lajstromszámú szabadalom • Eljárás telítetlen 7- acilamono-3-cefem-4- karbonsav heterociklikus származékainak előállítására

33

178918

34

7-[f3-Karboxamido-(eisz)-etilén-tioacetil-amino]--3-[(tetrazolo[l,5-b]-piridazin-6’-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav,

Analízis Ci 7Hi 6Ng05 S3-ra

számított: C =40,10%, H = 3,17%,

N = 22,10%, S = 18,90%,

talált: C =39,81%, H = 3,21%,

N =21,81%, S =18,44%.

UV-spektrum

(7,4-es pH-jú foszfát-puffer-oldatban):

W =271 nm, ÉJI« =461, váll: 242 mn-nál, Ejfm = 450, vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke: 0,26 (futtató elegy: kloroform : metanol : hangyasav = 160 :40 :

•' 20),

IR-spektrum (KBr): nC=0 /3-laktám'1780 cm-1, vC=0 primer amid 1660 cm-1,

„C-N^N—H szekunder amid 1550 cm“1,

7-[f3-karboxamido-(cisz)-etilén-tioacetil-amino]-3-[7’-aminotetrazolo[l,5-b]-piridazin-8’-il)-tiometil]-3-cefem-4-kar bonsav, IR-spektrum (KBr): vC=0 0-laktám 1775 cm“1

7-[/3-ciano-(cisz)-etilén-tiacetil-amino]-3- -[(75,8’-diamino-tetrazolo[l ,5-b]-piridazin-6Ml)-tiornetil]-3-cefem-4- -karbonsav,

IR-spektrum (KBr): vC=0 /5-laktám 1775 cm"1, í>C=N konjugált 2220 cm“1,

7-[/3-karboxamido-(cisz)-etilén-tiometil-amino]-3-[(7’,8’-diamino-tetrazolo[l,5-b]-piridazin-6’-il)-tiometilI-3-cefem-4-karbonsav, IR-spektrum (KBr): r>C=0 (3-laktám 1775 cm“1

7-(ciano-etinilén-tioacetil-amino)-3- -[(tetrazolo[l ,5-b]-piridazin-6’-il> -tiometil]-3-cefem-4-karbonsav,

IR-spektrum (KBr): vC=0 (í-laktám 1775 cm"1,

7-(ciano-etinilén-tioaceÜl-amino)-3-[(8’-amino-tetrazolo[l,5-b)-piridazin-6’-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav,

IR-spektrum (KBr): r>C=0 j3-laktám 1775 cm“1

7-(karboxamido-etinilén-tiöacetil-amino)-3- -[(tetrazoIo[l ,5-b]-piridazinr6’-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav,

IR-spektrum (KBr): vC=0 0-laktám 1775 cm“1.

7-(karboxamido-etinilén-tioacetil-amino)-3- -[(8’-amino-tetrazolo[ 1,5-b]-piridazin-6’-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav,

IR-spektrum (KBr): > vC=0 0-laktám 1775 cmJ1

7-[|3-karboxi-(cisz)-etilén-tioacetil-amino]-3-[(tetrazolo[l ,5-b]-piridazin-6’-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav

UV-spektrum

(7,4-es pH-jú foszfát-puffer-oldatban:

^max = 270 mp, Ei^m = 590, vékonyrétegkromatográfíás Rf-értéke: 0,30 (futtató elegy: kloroform : metanol : hangyasav =

= 160 : 40 : 20),

7-[/3-karboxi-(cisz)-etilén-tioacetil-amino]-3-[(8 ’-amino-tetrazolo[ 1,5-b J-piridazin-6 ’-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav,

UV-spektmm

(7,4-es pH-jú foszfát-puffer-oldatban):

Xmax = 271rnp, Ei*m = 570, vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke: 0,20 (futtató elegy: kloroform : metanol : hangyasav - = 160 : 40 : 20).

15. példa

4,19 g 7-[j3-ciano-(cisz)-etilén-tioacetil-amino]-cefalosporánsaw-nátriumsó 40 ml acetonnal és 200 ml, 7-es pH-jú foszfát-puffer-oldattal készült oldatához

1,9 g 6-merkapto-amino-tetrazolo[l,5-b]-piridazint és 1,84 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, majd az elegyet 6 órán át 60 °C hőmérsékleten kevertetjük. Lehűtés után etil-acetátot rétegezünk az elegy fölé, és pH-ját 10%-os sósav-oldattal 2-re állítjuk. Az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázis pH-ját 10%-os ammónium-hidroxid-oldattal 4,5-re állítjuk, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt vízzel mossuk, megszárítjuk, majd ledesztilláljuk az oldószert, ily módon 65%-os termeléssel a mikroanalízis, vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat, UV-, IR- és NMR-spektrum adatai alapján az 5. példában leírt termékkel azonos 7-[/3-ciano-(cisz)-etilén-tioacetil-amino}-3-[(8’-amino-tetrazolo[l,5-b}-piridazin-6’-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsavat nyerjük.

Megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használva, és a fent leírttal analóg módon eljárva szintén előállíthatjuk a jelen példát megelőző példákban leírt vegyületeket.

16. példa

1,44 g 0-ciano-(cisz)-etilén-tioecetsav 50 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatához 2,1 g ditíklohexil-karbodiimidet adunk, és félórán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ehhez az elegyhez hozzáadjuk 3,8 g 7-amino-3-[(8’-amino-tetrazolo [1,5-b}-piridazin-6’-il)-tiometil]- 3-cefem-4-karbonsav és 0,84 g nátrium-hidrogén-karbonát 60 ml 50%-os vizes tetrahidro-furánnal készült oldatát. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a tetrahidro-furánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot vízben felvesszük, és a diciklohexil-karbamidot kiszűrjük. Etil-acetátot rétegezünk a szűrlet fölé, és pH-ját 20%-os kénsav-oldattal 2,5-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

17