178897. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (1,5)6,6-dimetil-4-hidroxi-3-oxa-biciklo-[3.1.0]hexán-2-on-származékok, étereinek és sztereo-izomerjeinek előállítására
9 178897 10 val koncentráljuk, 17 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten hagyjuk állni, majd a keletkezett kristályos anyagot elválasztjuk. 15 g cím szerinti terméket kapunk (olvadáspontja 76 °C). Az anyalúgokat szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot 150 cm3 benzollal hígítjuk, hozzáadunk 200 mg p-toluol-szulfonsavat, a reakcióelegyet visszafolyatjuk és így a keletkezett vizet eltávolítjuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot petroléterből (forráspontja 36-70 °C kristályosítjuk. A kapott anyalúgokat a már megadottakkal azonos módon kezeljük és így 5,7 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 76 °C. Az utolsó ilyen kezelés után 3,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 76 °C. összesen 34,45 g nyers kristályos terméket kapunk, olvadáspontja 76 °C. A kapott 5R-[(1R, 2S, 5R)-2-prop-2-il-5-metil-ciklohexil-oxi]-(5H)-furan-2-on jellemzői a következők: [a]D = —139 (c = 1,5%, kloroform). NMR-spektrum (deutero-kloroform) 0,75-0,86 ppm, 0,86-1,0 ppm, 0,83-0,94 ppm - a metil- és a mentilcsoportok hidrogénatomjai. 3,66 ppm - a mentilcsoport 1-helyzetében levő hidrogénatom 6,10—6,11—6,13 ppm — a furanongyűrű 5-helyzetében levő hidrogénatom. 6,16—6,18, 6,25—6,26 ppm — a furanongyűrű 3- helyzetében levő hidrogénatom. 7,13—7,15, 7,21—7,23 ppm - a furanongyűrű 4- helyzetében levő hidrogénatom. B lépés (ÍR, 4R, 5S>6,6-dimetil-4-[(lR, 2S, 5R> -2-prop-2-il-5-metil-ciklohexil-oxi]-3-oxa-biciklo[3.1.0]hexan-2-o* előállítása a) A szulfuránszármazék előtáüftáaa 500 mg difenil-izopropil-foszfónium-fluorborát 10 cm3 te trahi drofuránban készített szuszpenziójához -80 °C hőmérsékleten egyszerre hozzáadunk 1,2 cm3 pentánban készített 1,5 M tercierbutil-lítium-oldatot. A reakcióelegyet 30 percig keverjük -80 °C hőmérsékleten. b) A ciklopropánszármazék előállítása Az előzőekben leírt módon előállított szulfuránszármazék-oldatot — 80 °C hőmérsékleten lassan bevisszük 255 mg 5R-[(1R, 2S, 5R)-2-prop-2-il-5-metil-riklohexil-oxil-(5H)-furan-2-on (olvadáspontja 76 °C) 10 cm3 tetrahidrofuránban készített oldatába. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük -80 °C hőmérsékleten, vizes mononátrium-szulfát-oldatra öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk és szilikagél-oszlopon eluálószerként petroléter (forráspontja 35—70 °C és etil-éter 8 :2 térfogatarányú elegyét alkalmazva kromatografáljuk. 220mg (IR, 4R, 5S)-6,6-dimetil-4-[(R, 2S, 5R)-2-prop-2-il-5-metil-ciklohexil-oxi]-3-oxa-biciklo[3.1,0]hexan-2-on-t kapunk, amelynek olvadáspontja 82 °C. [oc]D = -195° (í=4%, kloroform). NMR-spektrum (CDC13) 0,73—1,0 ppm — a metilgyűrű 6-helyzetében levő metilcsoport hidrogénatomjai és a mentilgyűrű 2-helyzetében levő izopropilcsoport metilcsoportjainak hidrogénatomjai 1,15-1,2 ppm - a ciklopropilgyűrű 6-helyzetében levő metilcsoportok hidrogénatomjai 2,0 ppm — a ciklopropilgyűrű 1- és 5-helyzetében levő hidrogénatomok 3,53 ppm — a mentilgyűrű 1-helyzetében levő hidrogénatom 5,32 ppm — a laktongyűrű 4-helyzetében levő hidrogénatom 5. példa (IR, 4R, 5S)-6,6-dimetil-4-hidroxi-3-oxa-bidklo[3.1.0]hexan-2-on előállítása 805 mg 4. példa szerint előállított metilszármazék (olvadáspontja 82 °C) 8 cm3 acetonban készített oldatához lassan hozzáadunk 8 cm3 0,5 N vizes sósav-oldatot. A reakcióelegyet 4 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten keverjük, petroléterrel (forráspontja 35-70 °C) többször mossuk és így a mentolt eltávolítjuk a vizes fázisból. A vizes fázist csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 360 mg (IR, 4R, 5S)-6,6-dimetil-4-hidroxi-3-oxa-biciklo[3.1.0]hexan-2- -orv-t kapunk, amelynek olvadáspontja 116—120 °C. Mb = -i 14° (c= 1%, dimetil-formamid) Aa oldószer eltávolítása után a mentolt a vizes fázisból kapjuk meg gyakorlatilag tisztán, kvantitatív kitermeléssel. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (1RS, 4RS, 5SR), az (ÍR, 4R, 5S) vagy az (IS, 4S, 5R) konfigurációjú (I) általános képletű vegyületek - az (I) általános képletben: Y jelentése hidrogénatom vagy a célszerűen királis ZOH általános képletű alkoholból származó Z maradék -azzal jellemezve, hogy a (II) képletű 5RS-hidroxi-2,5-dihidrofurán-2-on-t valamilyen sav jelenlétében a) valamilyen akirális ZOH általános képletű alkohollal - a képletben Z jelentése a már megadott - reagál tatunk majd a kapott étert 9-14 pH értékű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
