178897. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (1,5)6,6-dimetil-4-hidroxi-3-oxa-biciklo-[3.1.0]hexán-2-on-származékok, étereinek és sztereo-izomerjeinek előállítására
7 178897 8 A lépés 5-R-[ 1 S-(3-fenoxi-fenil)-a-metil-metoxi]-2,5- -dihidrofuran-2-on előállítása 6,5 g S-a-metiI-(3-fenoxi-fenil)-metíl-alkoholt, 3,5g 5-(RS)-hidroxi-2-(5H)furánt, 180 mg p-toluolszulfonsavat és 100 cm3 vízmentes benzolt keverünk, majd három órán keresztül visszafolyatjuk, lehűtjük, trietil-aminnal semlegesítjük, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 10 g olajat kapunk, amelyet szilikagél oszlopon benzol és etil-acetát 95 :5 térfogatarányú elegyét eluálószerként alkalmazva kromatografálunk. 5,3 g 5-R-[lS-(3-fenoxi-fenil>a-metil-metoxi]-2,5-dihidrofuran-2-on-t és 2 g 5-S-[lS-(3-fenoxi-fenil)-a-metil-metoxi]-2,5-dihidrofuran-2-on-t kapunk. Az 5-R izomer jellemzői / NMR-spektrum (CDC13) 1,5 cm3 tercierbutil-lítiumot alkalmazunk). A reakcióelegyet 1 órán keresztül -70 °C hőmérsékleten tartjuk, majd mononátrium-foszfát vizes oldatára öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, mossuk, szá- 5 rítjuk, szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot petroléter és etil-éter 7 :3 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk, 310 mg (ÍR, 5S>6,6-dimetil-4- -(R)-[ 1 S-(3-fenoxi-fenil)-o:-metü-metoxi]-3-oxa- bi dklop, 1.0]hexan-2-on-t kapunk, amelynek olvadásit) pontjai 10 °C. A 2. példában leírtakkal azonos módon 5-S-[ 1 S-(3-fenoxi-fenil)-a-metil-metoxi]-2,5-dihidrofuran-2-on-ból indulunk ki és tisztítás után a kapott anyagot szilikagél oszlopon — eluálószerként pet- 15 roléter (forráspont 35-70 °C) és etil-éter 7 :3 térfogatarányú elegyét alkalmazva — kromatografáljuk. (IS, 5R)-6,6-dimetil-4-(S)-[lS-(3-fenoxi-fenil)-a-metil-metoxi]- 3-oxa-biciklo[3,1.0]hexan-2-on-t kapunk. 20 6,07-6,17 ppm -6,84-7,5 ppm — 5,72 ppm — 1,47—1,57 ppm — 4,77-4,87- -4,97-5,07 ppm -6,83—7,5 ppm — a heterociklus 3-helyzetű hidrogénatomja a heterociklus 4-helyzetű hidrogénatomja a heterociklus 5-helyzetű hidrogénatomja a metilcsoport hidrogénatomjai a benzilcsoport hidrogénatomjai az aromás mag hidrogénatomjai Az 5-S izomer jellemzői NMR-spektrum (CDC13 ) 1,41—1,48 ppm 4,66-4,76, 4,87—4,96 ppm 6,08 ppm 6,06—6,16 ppm 6.75— 7,4 ppm 6.75— 7,4 ppm a metilcsoport hidrogénatomjai a benzilcsoport hidrogénatomjai a furanongyűrű 2-helyzetű hidrogénatomja a furanongyűrű 4-helyzetű hidrogénatomja a furanongyűrű 3-helyzetű hidrogénatomja az aromás mag hidrogénatomjai 3. példa (ÍR, 5S)-6,6-dimetil-4-R-hidroxi-3-oxa-biciklo- 2'5 [3.1.0]hexan-2-on előállítására 2 g 2. példa szerinti (IR, 5S) szerkezetű terméket 20-25 °C hőmérsékleten 2 órán keresztül keve- 30 rünk 20 cm3 acetonban és 5 cm3 N vizes sósavoldatban, majd lehűtjük 0—5 °C hőmérsékletre, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH = 8 értékre lúgosítjuk meg, benzollal mossuk és így az a-metil-3-fenoxi-benzil-alkoholt eltávolítjuk, A vizes fázist koncent- 35 rált sósav-oldattal pH =1,5-2 értékre savanyítjuk meg, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, 800 mg (ÍR, 5S)-6,6-dimetil-4-R-hidroxi-3- -oxa-biciklo[3.1,0]hexan-2-on-t kapunk, amelynek 40 olvadáspontja 120 °C. [ot]D = —110° (c = 1%, dimetil-formamid). 4. példa 45 (IR, 4R, 5S)-6,6-dimetil-4-[(lR, 2S, 5R)-2-prop-2-il-5-metil-ciklohexil-oxi)-3-oxa-bidklo[3.1,0]hexan-2on előállítása 50 A lépés B lépés 5R-[(1R, 2S, 5R)-2-prop-2-il-5-metil-ciklohexil-oxi]-2,5-dihidrofuran-2-on előállítása ( 1 R, 5S)-6,6-dimetil-4-(R)-[ 1 S-(3-fenoxi-fenil)-a-met il-metoxi]-3-oxa-biciklo[3,1.0]hexan-2-on előállítása 400 mg 5-R-[lS-(3-fenoxi-fenil)-a-metil-metoxi]-2,5-dihidrofurán-2-on-t 15 cm3 tetrahidrofuránban keverünk inertgáz-atmoszférában, majd a reakcióelegyet lehűtjük -70 °C hőmérsékletre és lassan hozzáadunk mintegy 2,07 M 1, példa szerint előállított difenil-izopropilidén-szulfurán-oldatot (kiindulási anyagként azonban 655 mg szulfóniumsót és 55 32,5 g 1-mentolt, 21 g 5-hidroxi-2,5-dihidrofuran-2-on-t, 0,2 g p-toluolszulfonsavat és 300 cm3 benzolt visszafolyatunk és így a keletkezett vizet azeotrop formájában eltávolítjuk. A reakcióelegyhez hozzáadunk 4 g 5-hidroxi-2,5-dihidrofuran-2-on-t, 60 majd további 1 órán keresztül visszafolyatjuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, a szerves oldatot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot (51,6g) 100 cm3 petrol- 65 éterrel hígítjuk (forráspontja 35—70 °C), desztilládó-4
