178897. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (1,5)6,6-dimetil-4-hidroxi-3-oxa-biciklo-[3.1.0]hexán-2-on-származékok, étereinek és sztereo-izomerjeinek előállítására
3 178897 4 a már megadott — reakciójánál alkalmazott savak erős savak, előnyösen szulfonsavak, kénsav, sósav és foszforsav. A találmány szerinti reakciót célszerűen p-toluolszulfonsavban játszatjuk le. Izopropilidén-szulfurán- 5 -származékként előnyösen difenil-izopropilidén-szulfuránt alkalmazunk. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott izopropilidén-szulfurán-származékokat ismert eljárások szerint valamilyen bázisból és a megfelelő szulfó- 10 niumsóból állítjuk elő. Szulfóniumsóként előnyösen fluor-borát-származékokat alkalmazunk. A fenti eljárást a kiviteli példákkal közelebbről bemutatjuk. A furanon- és a szulfurán-származék reakcióját előnyösen valamilyen oldószerben, például a dieti- 15 lénglikol dietil- vagy dimetil-éter-származékában, etil-éterben, dimetil-szulfoxidban, tetrahidrofuránban vagy dimetoxi-etánban folytatjuk le. Különösen előnyösen tetrahidrofuránt alkalmazunk. Ezt a reakciót, amelynek végeredményeképpen 20 kialakul a ciklopropángyűrü, —90 ° és -30 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. Az (I) általános képletű étereket — az (I) általános képletben Y jelentése a már megadott — előnyösen valamilyen erős savval víz jelenlétében hidro- 25 lizáljuk olyan oldószerben, amely vízzel elegyedik és a hidrolizálandó vegyületet oldja. ' Az (I) általános képletű éterek - az (I) általános képletben Y jelentése a már megadott - hidrolíziséhez alkalmazott erős sav különösen szulfonsav, 30 kénsav, sósav vagy foszforsav. Az (I) általános képletű éterek - az (I) általános képletben Y jelentése a már megadott — hidrolízisénél alkalmazott oldószerek előnyösen az alkanolok, a dioxán, a tetrahidrofurán, a dimetil-formamid 35 és alifás ketonok. A találmány szerinti eljárásban például a ZOH általános képletű akirális alkoholként olyan alkoholt alkalmazunk, amelynek képletében Z jelentése metilcsoport, és az 5(RS)-metoxi-2,5-dihidrofuran-2-on-t 40 difenil-izopropilidén-szulfuránnal reagáltatjuk és így kapjuk az (1RS, 5SR)-6,6-dimetil-4(RS)-metoxi-3- -oxa-biökio[3.1.0]hexán-2-on-t, amelyet ezután savasán hidrolizálunk, és így a hidrolízis után az (1RS, 5 S R)-6,6-dimetil-4{RS>hidroxi-3-oxa-biciklo[3.1.0]- 45 hexan-2-on-t kapjuk. A találmány szerinti eljárásban például a ZOH királis alkoholként olyan alkoholt alkalmazunk, amelynek képletében Z jelentése S-metil-(a-metil-3- -fenoxi-fenil)-csoport, majd ezt az alkoholt 5RS-hid- 50 roxi-2,S-dihidrofuran-2-on-nal reagáltatjuk, így kapjuk az 5R-[lS-(3-fenoxi-fenil)-a-metil-metoxi]-2,5-(lihidrofurán-2-on és az 5S-[lS-(3-fenoxi-fenil)-a-metil-metoxi]-2,5-dihidrofurán-2-on keverékét, amelyben az „5R” izomer nagyobb mennyiségben van jelenes mint az „5S” izomer. Az 5R-[lS-(3-fenoxi-fenil)-a-metil-metoxi]-2,5-dihidrofuran-2-on izomert kromatográfiával elválasztjuk, majd difenil-izopropilidénszulfuránnal reagáltatjuk, így kapjuk az (ÍR, 5S)-6,6-dimetil-4R-[ 1 S-(3-fenoxi-fenil)-a-metil-met- 60 oxi]-3-oxa-biciklo[3.1.0]hexan-2-on-t, amelyet kívánt esetben (ÍR, 5S)-6,6-dimetil-4R-hidroxi-3-oxa-biciklo[3.1.0]hexan-2-on-ná hidrolizálunk. A találmány szerinti eljárásban az 5S-[lS-(3-fenoxi-fenil-a-metil-metoxi]-2,5-dihidrofurán-2-on izo- 65 mert kromatográfiával választjuk el és ezt a vegyületet difenil-izopropilidén-szulfuránnal reagáltatjuk. Ekkor az (IS, 5R)-6,6-dimetil-4S-[lS-(3-fenoxi-fenil)-a-metil-metoxi]- 3-oxa-bidklo[3.1,0]hexan-2-on-t kapjuk, amelyet kívánt esetben savas hidrolízissel (IS, 5R)-6,6-dimetil-4(S)-hidroxi-3-oxa-biciklo[3.1.0] hexan-2-on-ná alakítunk. A találmány szerinti eljárásban a ZOH általános képletű királis alkoholként — a képletben Z jelentése a már megadott — olyan alkoholt is alkalmazhatunk, amelynek képletében Z jelentése 1-metil-csoport, és ezt az alkoholt 5(RS)-Üdroxi-2,5-díhidrofurán-2-on-nal reagáltatjuk. A reakcióban 5R(1R, 2S, 5 R ] - 2-pr 0 p - 2-il-5-metil-ciklohexil-oxi-2,5-dihidrofuran-2-on és 5S(1R, 2S, 5R]-2-prop-2-il-5-metil-cildohexil-oxi-2,5-dihidrofuran-2-on keverékét kapjuk, amelyben az 5R izomer nagyobb mennyiségben van jelen, mint az 5S izomer. Az 5R[1R, 2S, 5R]-2- -prop-2-il-5-metil-ciklohexil-oxi-2,5-dihidrofurán-2-on izomert kristályosítással elválasztjuk, majd difenil-izopropilidén-szulfuránnal reagáltatjuk. így kapjuk az (ÍR, 4R, 5S)-6,6-dimetil-4-[(lR, 2S, 5R)-2-prop- 2 -i 1 -5 -metil-ciklohexil-oxi ]- 3-oxa-biciklo[ 3.1.0]hexan-2-on-t, amelyet kívánt esetben savas hidrolízissel (ÍR, 5S)-6,6-dimetil-4-R-hidroxi-3-oxa-bidklo[3.1.0]hexan-2-on-ná alakítunk. A találmány szerinti eljárásban az R izomer kristályosítással történő elválasztása után az 5S[1R, 2S, 5 R ] - 2 - pr o p - 2-il-5-metil-dklohexil-oxi-2,5-dihidrofuran-2-on-t kromatográfiával választjuk el, majd difenil-izopropilidén-szulfuránnal reagáltatjuk és így az (IS, 4S, 5R)-6,6-dimetil-4-[( 1 R, 2S, 5R)-2-prop-2-il-5-metil-ciklohexil-oxi]- 3-oxa-biciklo[3.1,0]hexan-2- -on-t kapjuk, amelyet kívánt esetben savas hidrolízissel (IS, 5R)-6,6-dimetil-4S-hidroxi-3-oxa-biciklo[3.1.0] hexan-2-on-ná alakítunk. A találmány szerinti eljárásban analitikai módszerekkel - például nagy teljesítményű, folyadék fázisban véglett kromatografálással vagy rétegkromatografálással — kimutatható, hogy az optikailag aktív királis alkohol és az 5RS-hidroxi-2,5-dihidrofuran-2-on reakciója során nő az aszimmetrikus indukdó. így tehát a reakciótermékben az egyik diasztereoizomer túlsúlyban van. S-a-metil-3-fenoxi-fenil-metil-alkohol éterének esetén ez az arány például a következő: R alak---------------------- 67% az elméleti 50% helyett R alak + S alak és az 1-metol éterének esetén ez az arány: R alak--------------------- 59%. R alak + S alak A aszimmetrikus indukció említett két esete alapján látható, hogy a királis alkohol megfelelő kiválasztásával a kívánt sztereokémiái alak nagyobb mennyiségben való képződése érhető el, ennek következtében ez az alak könnyebben izolálható. Megjegyezzük, hogy amennyiben 1-mentil-éter alkalmazása esetén az 5R[1R, 2S, 5R]-2-prop-2-il-5-2
