178806. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzil-ciano-acetál-származékok előállítására
3 178806 4 d) valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott — valamely (III) általános képletű ortoészterrel — ahol R5 jelentése a tárgyi körben megadott — adott esetben valamely ko-reaktáns jelenlétében reagáltatunk, vagy d) valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott — valamely- (IV) általános képletű vegyülettel — ahol R5 jelentése a tárgyi körben megadott és R6 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport — reagáltatunk; e2) valamely (III) általános képletű ortoésztert — ahol R5 jelentése a tárgyi körben megadott — valamely az alkil-részben 1—4 szénatomos alkánsavanhidriddel reagáltatunk és a kapott (IV) általános képletű vegyületet — ahol Rs jelentése a tárgyi körben megadott és R6 jelentése az 1. igénypontban megadott — valamely (II) általános képletű vegyülettel - ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatjuk és az egyes eljárásokkal kapott terméket izoláljuk. A benzil-ciano-acetál-származékok értékes kiindulási anyagok a 2,4-diamino-5-benzil-pirimidin-származékok előállításánál. A 2,4-diamino-5-benzil-pirimidin-származékok baktériumellenes és/vagy maláriaellenes hatásúak. Számos eljárás ismeretes a 2,4-diamino-5-benzil-pirimidin-származékok előállítására. Ezek között a legfontosabbak azok a módszerek, amelyek kiindulási anyagként valamely megfelelően helyettesített benzaldehidet és egy béta-szubsztituált propionitrilt alkalmaznak. Ilyen eljárásokat például a 957 797, 1 133 766, 1 142 654 és 1 261 455 számú nagy-britanniai szabadalmi leírások ismertetnek. Ezeknek az eljárásoknak a hátránya, hogy igen kevéssé rugalmasak a közbenső termék előállításának módjai tekintetében« így ha valamely kiindulási anyag az adott körülmények között nem vagy csak nehezen áll rendelkezésre, az eljárást igen körülményesen lehet csak más kiindulási anyagra átállítani, ami sok esetben súlyos zavarokat okoz a folyamatos ipari előállításban. Jelen találmány célkitűzése, hogy olyan kiindulási anyagokat állítsunk elő, melyeket guariidinnel előnyösen lehet a kívánt 2,4-diamino-5-benzil-pirimidin-származékokká ciklizálni és amelyek különféle kiindulási anyagokból egyformán előnyösen előállíthatok. A találmány szerint erre a célra az új (I) általános kéjpletű benzil-ciano-acetál-származékok - ahol R1, R , R3, R4 és Rs jelentése a tárgyi körben megadott - felelnek meg. A találmány szerinti új (I) általános képletű vegyüíetekben R1, R2 és R3 jelentése előnyösen metil- vagy metoxi-csoport, vagy pedig hidrogénatom. Az R1, R2 és R3 szubsztituenseket általában úgy választjuk meg, hogy a fenil-gyűrű a 3-, 4- és 5-helyzetben metoxi csoportokkal vagy a 3- és 4-helyzetben metoxicsoportokkal vagy pedig a 2-helyzetben metil-csoporttal és a 4- és 5-helyzetben metoxi-csoportokkal legyen helyettesítve. Lehetségesek azonban a fenti meghatározás keretében e szubsztituensek másfajta kombinációi is. R4 alkoxikarbonil-csoportként előnyösen metoxikarbonil-, főként pedig etoxikarbonil-csoport lehet. R5 elsősorban metil- vagy etil-csoport lehet. A találmány szerinti eljárással előállítható új benzil-ciano-acetálok különösen előnyös csoportját azok a vegyületek képezik, amelyekben R1, R2 és R3 3,4,5-trimetoxi-csoportot, R4 etoxikarbonil vagy aldehid-csoportot, R* pedig metil- vagy etil-csoportot képvisel. Ezek a benzil-ciano-acetálok különösen jól alkalmazhatók a fontos baktériumellenes szerként ismert trimetoprim előállítására. A fenti meghatározásnak megfelelő új (I) általános képletű benzil-ciano-acetálok — ahol R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott - előállítása például úgy történhet, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott valamely (III) általános képletű ortoészterrel — ahol R5 jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk. A fenti eljárásban reakciópartnerként szereplő (III) általános képletű ortoészter - ahol R5 jelentése a tárgyi körben megadott — egyúttal oldószerként is szerepelhet és ezért általában nincs szükség további oldószer alkalmazására. Ha azonban valamilyen szempontból kívánatosnak tartjuk a reakciót egy további oldószer jelenlétében lefolytatni, erre a célra poláros, aprotikus természetű és mindkét reakciópartner oldására alkalmas és azokkal kémiailag összeférhető oldószert kell választani. Ilyen alkalmas oldószerek például a dioxán, dimetilformamid, dime til-szulfoxid vagy hexametil-foszforsav-amid. A reakciót célszerűen a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten folytatjuk le, olyan készülékben, amely lehetővé teszi az ortoészterből képződő alkohol eltávolítását. A reakcióelegy visszafolyató hűtő alatt történő forralásának szükséges időtartama függ az alkalmazott reakciópartnerektől, általában azonban 1 órától 20 óráig terjedhet, mely idő alatt a reakció teljesen befejeződik. Olyan esetekben, amikor a (II) általános képletű kiindulási anyag R4 helyén alkoxikarbonil-csoportot tartalmaz, — R , R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott — az ilyen (II) általános képletű vegyületeket célszerűen in situ állítjuk elő egy megfelelően helyettesített benzil-ciano-ecetsavnak a (III) általános képletű ortoészterrel - ahol Rs jelentése a tárgyi körben megadott - történő reagáltatása során. Egyes esetekben előnyös lehet ko-reaktánsként valamely erre alkalmas vegyületet, például egy, az alkil-részben 1—4 szénatomos alkánsavanhidridet, például ecetsavanhidridet alkalmazni, minthogy ezzel megkönnyítjük a kívánt reakció végbemenetelét és egyben feleslegessé válik az ortoészterből képződő alkoholnak a reakcióelegyből történő eltávolítása. Előnyös lehet különösen az is, hogy először az ortoésztert reagáltatjuk az említett savanhidriddel és az így képződött közbenső terméket reagáltatjuk azután a (II) általános képletű kiindulási vegyülettel — ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott. így tehát a találmány szerinti eljárás egy további előnyös foganatosítási módja abból áll, hogy valamely (II) általános képletű kiindulási vegyületet — ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott — valamely (IV) általános képletű vegyülettel - ahol R5 jelentése a tárgyi körben megadott, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
