178704. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 9,10- dihidro- lizergsav és származékai, valamint ezet keveréke előállítására
178704 4 vegyùleteknek a megfelelő 9,10 helyzetben telítetlen származékokból Birch redukció útján történő előállítására. Az eljárás előnye az előzőkhöz képest, hogy az R-! csoportban nem játszódik le mellékreakció. Hátránya viszont egyrészt, hogy meglehetősen 5 körülményes a reakció kivihetősége, amennyiben -33 °C és -65 °C közötti hőmérsékleten, cseppfolyós ammóniában fém nátrium jelenlétében kell dolgozni, másrészt a mellékreakciók ezúttal az aromás gyűrűben játszódnak le és a termék mintegy 10 10—15%-ban az aromás gyűrűben is hidrogénezett származékokat tartalmaz. E melléktermékektől a főterméket nem lehet kielégítően elválasztani, így a termék nem alkalmazható gyógyszerként. Célul tűztük ki, hogi az (I) általános képletű 15 vegyületek előállítására egyszerűen kivihető, az eddigieknél szelektívebb redukciós eljárást dolgozzunk ki. Azt találtuk, hogy a katalitikus transzfer hidrogénezés — mely művelettel 9,10 helyzetben teli- 20 te tien lizergsavszármazékokat mindeddig nem hidrogéneztek - alkalmas a redukció szelektív és egyszerű végrehajtására. Ez a megfigyelésünk az eddigi irodalmi adatok ismeretében több szempontból is meglepő. 25 G. Brieger és T. J. Nestrich [Chem. Reviews, 74 (5) 568 -580 (1974)] pl. megállapítják, hogy olyan több gyűrűs vegyületeknél, melyek oxo- és endo-ciklikus kettős kötést is tartalmaznak, transzfer hidrogénezéskor mindig az exociklikus kettős kötés teli- 30 tődik. Ezzel szemben találmányuk esetében az Rí helyén (III) általános képletű csoportot tartalmazó, exociklikus kettős kötésekkel is rendelkező (II) általános képletű vegyületeknél is a 9,10-helyzetben levő endociklikus kettős kötés telítődik. Ugyanezek 35 szerzők megállapítják továbbá, hogy elsősorban a palládium az alkalmas katalizátor transzfer hidrogénezéseknél, míg platina, rhodium és vegyületeik 200 C alatt nem katalizálják a transzfer hidrogénezést. Ezzel szemben azt találtuk, hogy a 9,10 40 helyzetben telítetlen lizergsavszármazékoknál mind palládium, mind platina (IV)oxid jelenlétében 0-100 °C közötti, előnyösen 20-60 °C közötti hőmérsékleten kellő szelektivitással lejátszódik a transzfer hidrogénezés. 45 Találmányunk új eljárás az (I) általános képletű vegyületek és ezek keveréke, — e képletben R] hidroxilcsoportot, 50 —NH—CH—CH3 csoportot vagy CHj-OH egy III általános képletű polipeptid részt jelent, ahol Rj jelentése metil- vagy izopropil- 55 csoport és R3 jelentése izopropil-, izobutil-, szek-butil- vagy benzilcsoport - előállítására egy (II) általános képletű vegyület vagy (II) általános képletű vegyületek keveréke, valamint savaddíciós sóik - e képletben R, jelen- 60 tése a fent megadottal azonos - redukálása útján, oly módon, hogy a megfelelő (II) általános képletű vegyületet vagy (II) általános képletű vegyületek keveréke vagy savaddíciós sói — ahol Rí jelentése a fenti — redukálását platinacsoportbeli nemesfém, 65 3 vagy ennek oxidja vagy komplexe, és hidrogén-donor, valamint adott esetben oldószer jelenlétében végezzük, és a kapott terméke(ke)t kinyerjük. A találmány értelmében oly módon járunk el, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet vagy (II) általános képletű keverékét valamely hidrogén-donorban vagy hidrogén-donor és oldószer elegyében oldunk, majd az oldathoz hozzáadjuk a katalizátort. Hidrogéndonorként valamely savat, mint például hangyasavat, foszforos-savat, vagy valamely alkalmas szerves vegyületet, mint például ciklohexént alkalmazunk. Amennyiben a hidrogén-donort fölöslegben alkalmazzuk, akkor az egyúttal az oldószer szerepét is betöltheti. Oldószerként savas jellegű hidrogén-donor esetében célszerűen vizet, vagy valamely pufferoldat és víz elegyét alkalmazunk. Amennyiben hidrogén-donorként valamely szerves vegyületet alkalmazunk, oldószerként valamely szerves oldószert, célszerűen 1—6 szénatomos alkanolt vagy tetrahidrofuránt használunk. Katalizátorként valamely platinacsoportbeli nemesfémet, mint amilyen a palládium, platina vagy ruthenium, vagy ezek oxidját vagy komplexét alkalmazhatjuk. A katalizátort célszerűen valamely hordozóra, mint például csontszénre, alkáliföldfémkarbonátra vagy valamely fémoxidra felvitt formában alkalmazzuk. Célszerűen csontszenes palládiumot, vagy alumíniumoxid vagy kalciumkarbonát hordozóra felvitt palládiumot, vagy palládium- vagy platinaoxidot, vagy platinaszivacsot használunk. A reakciót légköri nyomáson, 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen 20 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció általában 0,5—6 óra alatt játszódik le. Ezután a reakciókeverékből a katalizátort elkülönítjük és kívánt esetben az elkülönített katalizátort többször is újrafelhasználjuk. A katalizátor-mentes reakcióelegyből pH állításos és/vagy bepárlásos módszerrel nyerjük ki a terméket. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik. 1. példa 9,10-Dihidro-ergotamin 20 g (0,027 mól) 80%-os hatóanyagtartalmú 2 mól kristályvizet és 2 mól kristályacetont tartalmazó ergotamint 160 ml 35%-os vizes hangyasavban oldunk. A hangyasavas oldatot 6 ml vízzel pépesített 2 g 10%-os csontszenes palládiumhoz adagoljuk. A reakcióelegyet 60—70 °C-os olajfürdőn 3 óra hosszat keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és a katalizátort kiszűrjük. A szűrletet 50 C alatti hőmérsékleten 30 ml metanol és 150 ml telített vizes ammóniumhidroxid elegyébe csepegtetjük, majd a kapott vizes szuszpenzió pH-ját semlegesre állítjuk és szobahőmérsékletre hűtjük. A csapadékot szűrjük, kétszer 20 ml vízzel mossuk, szárítjuk. Kitermelés: 14,1—14,7 g (90—95%) cím szerinti vegyület. Op.: 172-174 °C. [“Ír/ = ~4° (c = 1, kloroform). 2
