178700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,1-diszubsztituált-oktahidro-indolo-[2,3-a]kinolizinek előállítására
7 178700 8 hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, mint amilyen a kemény zselatin kapszula, pirula, kúp stb.) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, lágy zselatin kapszula, injektálható olajos vagy vizes oldat vagy szuszpenzió stb.) alakban készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és lg közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgálószereket, az ozmózis nyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, ízesítőszereket, illatanyagokat stb. is tartalmazhatnak. A készítmények továbbá adott esetben más gyógyászatilag értékes ismert vegyületeket is tartalmazhatnak. A készítményt előnyösen olyan dózisegységekben készítjük el, mely megfelel a kívánt beadási módnak. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel készíthetjük el, melyek magukban foglalják például az alkotórészeknek a megfelelő készítményekké alakításához szükséges szitálást, keverését, granulálását és préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek vethetjük alá (például sterilezés). A találmány szerinti eljárás további részleteit az alábbi kiviteli példákban ismertetjük anélkül azonban, hogy oltalmi igényünket a példákban foglaltakra korlátoznánk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül különösen az alábbiak jelentősek: la-etil-1 -(3-acetamino-propil)-l ,2,3,4,6,7, 12,12bß-oktahidro -indoloj 2,3 -a jkinolizin, la-etil-1 -(3-etilamino-propil)-l ,2,3,4,6,7, 12,12b/3-oktahidro-indolo[ 2,3-a]kinoÍizin, és dihidrogénkloridja, 1 a-etil-1 -(3-butiroüamino-propil)-l ,2,3,4,6, 7,12,12b/3-oktahidro-indolo[2,3-a jkinolizin, la-etil-1 -(3-butüamino-propil)-l ,2,3,4,6,7, 12,12b/3-okt ahidro-indolo[2,3-a]kinolizin, la-etil-1 -(3-benzilidénamino-propil)-l ,2,3,4, 6,7,12,12b(3-oktahidro-indolo[2,3-a]Ídnolizin, la-etil-1 -(3-benzilamino-propil)-l ,2,3,4,6,7, 12,12b/3-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin, 1. példa la-Etil-1 -(3-acetamino-propil)-l ,2,3,4,6,7, 12,12bj3-oktahidro-indolo[ 2,3-a]kinolizin 4,2 g (13,5 mmól) la-etil-l-(3-amino-propil)-l,2,3,4,6,7,12,12b0-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint 70 ml abszolút piridinben oldunk, az oldathoz 15 ml ecetsavanhidridet adunk és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldószert és a fölösleges mennyiségben levő reagenst vákuumban eltávolítjuk és a maradék olajat 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal eldörzsöljük, majd állni hagyjuk. Néhány órai állás után a megszilárdult olajat szűrjük és vízzel mossuk, majd a kapott anyagot metanol-víz el egyből átkristályosítjuk. így 2,5 g kristályos cím szerinti vegyületet állítunk elő. Olvadáspont: 126-128 ° C. Analízis eredmények a Cí2H31N30 összegképlet (mólsúly: 353,49) alapján: számított: C = 74,74%, H = 8,84%, N =11,88%, talált: C = 74,59%, H = 8,63%, N =11,52%. Infravörös színkép (KBr): ('max = 3230 cm-1 (indol—NH), 2870—2730 cm-1 (BoÚmann sávok), 1660-1620 cm'1 (=C=0) 2. példa 1 a-Etil-1 -(3-etilamino-propil)-l ,2,3,4,6,7, 12,12b0-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizinium-dihidrogénklorid 1,8 g (5,1 mmól) az 1. példa szerint előállított la-etil-1-(3-acetamino-propil)- l,2,3,4,6,7,12,12b0 - -oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint 200 ml abszolút éterben szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 1,5 g (39,6 mmól) lítiumalumíniumhidridet adunk. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kapott oldatot hűtjük, majd 100 ml telített Seignette-só (káliumnátriumtartarát) oldatot adunk hozzá és néhány percig tartó keverés után a vizes réteget elválasztjuk. A vizes oldatot 50 ml éterrel kirázzuk, majd az egyesített éteres oldatot szilárd magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szűrletből az oldószert eltávolítjuk. A maradékként kapott megszilárduló olajat kevés metanolban oldjuk, majd az oldat kémhatását sósavgázzal telített metanollal enyhén savassá tesszük. Az enyhén savas kémhatású oldatot éterrel hígítjuk, a kivált anyagot szűrjük, mossuk, szárítjuk. így 1,65 g dm szerinti vegyületet állítunk elő fehér kristályok alakjában. Kitermelés: 78,9%. Olvadáspont: 227—229 °C (felhabzással). Analízis eredmények a Cj2H33N3 • 2HC1 összegképlet (mólsúly: 412,43) alapján: Számított: C = 64,06% H = 8,55%, N = 10,18%, Talált: C = 63,87%, H = 8,39%, N =9,91%. Infravörös színkép (KBr), »'max: 3300 cm"1 (indol-NH), 2900-2700 cm"1 (Bohlmann sávok). 3. példa la-Etil-1 -(3-acetamino-propil)-1,2,3,4,6,7, 12,12b(k>ktahidro-indolo[2,3-a jkinolizin tartalmú tabletta 5 10 15 20 2'5 30 35 40 45 50 55 60 65 4
