178700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,1-diszubsztituált-oktahidro-indolo-[2,3-a]kinolizinek előállítására
9 178700 10 la-etil-1-(3-ace tamino-propil)-l,2,3,4,6,7,12,12b/3--oktahidro-indolo[ 2,3-a]kinolizin (hatóanyag) 5 mg zselatin 3 mg magnéziumsztearát 2 mg talkum 5 mg burgonyakeményítő 40 mg tejcukor 95 mg A hatóanyagot a burgonyakeményítő 3/4 részével és a tejcukorral összekeverjük. Az így kapott homogén keveréket a zselatin vizes oldatával összegyúrjuk, granuláljuk, és szárítjuk. A kapott szárított granulátumokhoz hozzáadjuk a talkumot, a burgonyakeményítő fennmaradó 1/4 részét, valamint a magnéziumsztearátot, és a kapott keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönnyítésére a tablettát osztó rovátkával látjuk el. 4. példa 1 a-Etil-1 /3-(3-benzilamino-propil)-l ,2,3,4,6, 7,12,12b0-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin 1,00 g (3,21 mmól) 1 a-etil-1 ß-(3-amino-propil)-1,2,3,4,5,6,7,12,12b/3-oktahidro-indolo[ 2,3-a jkinolizint 20 ml abszolút metanolban oldunk. Az oldathoz 0,50 g (4,71 mmól 0,48 ml) benzaldehidet adunk és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 48 órán át forraljuk. Az ily módon keletkezett 1 a-etil-1 0-(3-benzilidénamino-propil)-1,2,3,4,6,7,12,12b/3-oktahidro- indolo[2,3-a]kinolizin infravörös színképe (KBr): vm ax = 3230 cm"1 (indol-NH), 1638 cm-1 (C=N). A vegyületet a reakcióelegyből való elkülönítés nélkül vetjük alá az alább következő reakciónak. A melegítés befejezése után az oldathoz még 30 ml metanolt adunk és külső jeges-vizes hűtéssel 0 °C-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten a reakcióelegyhez állandó keverés közben, apró részletekben 1,50 g (3,96 mmól) nátriumbórhidridet adagolunk. A nátriumbórhidrid teljes mennyiségének beadagolása után az elegyet 0 °C-on még egy órán át keverjük. A keverés befejezése után az oldatot 5 n sósav-oldattal pH = 2-ig savanyítjuk, majd a reakcióelegyet vákuumban 10 ml oldattérfogatig bepároljuk. A maradékot 100 ml vízben oldjuk és jeges-vizes hűtés közben 40%-os nátrium-hidroxid-oldattal pH = 10-ig lúgosítjuk. A lúgos oldatot diklór-metánnal (50, 30, 20 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázist szilárd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk és a visszamaradó olajat metanolból kristályosítjuk. így 0,80 g dm szerinti fehér, kristályos anyagot állítunk elő. Kitermelés: 62,0%. Olvadáspont: 109—110 C. Analízis eredmények a Cj7H3sN3 összegképlet (mólsúly: 401,57) alapján: számított: C = 80,75%, H = 8,78%, N = 10,46%, talált: C = 80,65%, H = 8,74%, N = 10,64%. NMR (CDClj): 6: 0,63 (t, 3H, CH3-) 6: 3,42 (s, 1H, anelláció H) 6: 3,92 (s, 2H, benzil-CHj-) 6: 6,83—7,62 (m, 9H, aromás H) 6: 10,60 (s, 1H, indol-NH) 5. példa 1 a-Etil-1 -(3-butiroilamino-propil)-1,2,3,4,6, 7,12,12bß-oktahidro-indolo[ 2,3-a]kinolizin Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy ecetsavanhidrid helyett megfelelő mennyiségű propionsavanhidridet használunk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja 137— —138 °C. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás új I általános képletű 1,1-diszubsztituált-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizinek — mely képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, A jelentése 1-5 szénatomos alkil-, fenil-(l-5 szénatomos)-alkil- vagy 1—5 szénatomos alkanoil-csoport és B jelentése hidrogénatom vagy A és B együtt fenil-(l—5 szénatomos)-alküidén-csoportot jelent és gyógyászatiig elviselhető savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű 1 -(3-amino-propil)-oktahidro-mdolo[ 2,3-a]kinolizint — mely képletben R jelentése a fent megadottal egyező — valamely R’-CO—X, illetve (R’—CO)jO általnos képletű vegyülettel - mely képletekben R’ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport, X jelentése hidrogénatom illetve halogénatom vagy hidroxil-csoport, illetve R’ jelentése fenil- vagy fenil-(l-4 szénatomos>alkil•csoport és X jelentése hidrogénatom - reagáltatunk és kívánt esetben a kapott 1-5 szénatomos alkanoilamino- vagy fenil-(l-5 szénatomos)-alkilidénamino-származékot redukáljuk és/vagy kívánt esetben a kapott I általános képletű 1,1-diszubsztituált-oktahidro- indolo[2,3-a]kinolizint — mely képletben R, A és B jelentése a fent megadottakkal egyező - gyógyászatiig elviselhető savaddíciós sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy reagensként olyan R’-CO—X áltainos képletű vegyületeket használunk, mely képletben R’ jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyező és X jelentése hidrogénatom. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy reagensként olyan (R— CO)jO általános képletű vegyületeket használun, mely képletben R’ jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyező. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamilyen savmegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
