178700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,1-diszubsztituált-oktahidro-indolo-[2,3-a]kinolizinek előállítására
5 178700 6 előnyösen semleges vagy alkalikus közegben dolgozunk. A találmány szerinti katalitikus hidrogénezés hőmérséklete, az alkalmazott nyomás és a reakcióidő a kiindulási anyagoktól függően széles körben változhat, azonban előnyösen szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson végezzük a hidrogénezés t. A találmány szerinti eljárással előállított valamely I általános képletű vegyületet — mely képletben R, A és B jelentése a fent megadottal egyező - kívánt esetben valamilyen savval gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Dyen savak lehetnek például a szervetlen savak, mint amilyenek a hidrogénhalogenidek, például a sósav, hidrogénbromid stb., a foszforsav, a szerves karbonsavak, mint amilyen az ecetsav, propionsav, glikolsav, maleinsav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, szalicilsav, benzoesav, az alkil-szulfonsavak, mint amilyen a p-toluol-szulfonsav stb. A sóképzést előnyösen valamely iners oldószerben, célszerűen valamely alifás alkoholban, mint amilyen a metanol, végezzük úgy, hogy az I általános képletű bázist a fenti oldószerben oldjuk, majd addig adagoljuk hozzá a megfelelő sav vizes vagy alkoholos oldatát, míg az elegy pH-ja enyhén savas lesz (körülbelül pH = 6-ig). Ezután a kivált I általános képletű vegyületet - mely képletben R, A és B jelentése a fenti — megfelelő sóját a reakcióelegyből, előnyösen valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, mint amilyen a dietiléter történő kicsapással elkülönítjük. A találmány szerinti eljárással kapott I általános képletű vegyületeket - mely képletben R, A és B a fent megadottal egyező jelentésű - kívánt esetben további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak vethetjük alá. Az I általános képletű vegyületek - mely képletben R, A és B jelentése a fent megadottal 5 egyező - aszimmetriás szénatomot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárással magas kitermelési hányaddal, jól azonosítható formában állítunk elő I általános képletű vegyületeket, melyek elemanalízis eredményei jó egyezést mutatnak a számítottal, az 10 infravörös spektroszkópiai úton mért jellemző csoportok sávjainak helye is egyértelműen bizonyítja az I általános képletű vegyületeknek a mellékelt rajzon ábrázolt szerkezetét. Altatott kutyán végzett vizsgálatok alapján az I 15 általános képletű vegyületek jelentős értágító hatással rendelkeznek, amely vagy a végtag, vagy agyi érterület véráramlásának nagymértékű fokozódásában nyilvánul meg. A vizsgálatok „chloralose-urethane”-nal narkoti- 20 zált kutyákon történtek. A végtagi véráramlást az artéria femoralison mértük, az agyi véráramlásra az artéria carotis interna áramlásának mérésével kaptunk adatokat, a keringési érellenállásokat a vérnyomás és véráramlás megfelelő értékeiből 25 számítottuk. Az anyagokat intravénásán adtuk 1 mg/kg-os dózisban. A változásokat százalékosan értékeltük és a 6 állaton kapott értékek átlagát az I. táblázatban adtuk meg. 30 összehasonlításul közöljük az azonos kémiai csoportba tartozó vegyületek közül eddig leghatásosabbnak talált apovinkaminsav-etilészter vizsgálati eredményeit is. A táblázat adatai: 1. végtag véráramlás, 2. vég- 35 tag keringési ellenállás, 3. agyi véráramlás, 4. agyi keringési ellenállás, 5. vérnyomás, 6. szív frekvencia I. táblázat 1 mg/kg-os intravénás dózisra kapott %-os változások középértékei. Anyag 1. 2. 3. 4. 5. 6. apovinkaminsav-etilészter + 58-35 + 16-20-28 + 14 1. példa + 101,6-70,8 + 47,3-57,1-12,9 + 34 2. példa + 148-72,4 + 5,6-22,2-19,4- 8,4 A táblázat adatiból látható, hogy a referencia anyaghoz képest az új vegyületek végtag keringést fokozó hatása mintegy 2-2,5-szörös, illetve az agyi értágító aktivitás az 1. példa vegyülete esetében 55 3-szorosa a referencia anyagénak. Az anyagok várható hatásos dózisa néhány tized mg-tól 1-2 mg-ig terjedhet intravénás és orális adagolási mód mellett testsúly kg-onként. A dozírozást a7nnt.an mindenkor a beteg szükségletei és az 60 orvos alapján, az adott eset követelményeinek megfelelően választjuk meg. Megjegyezzük, hogy a fentiekben megadott dózisok semmiképpen sem jelenthetik találmányunk vagy alkalmazásának korlátozását. 65 A találmány szerinti eljárással előállított egy vagy több I általános képletű vegyületet - mely képletben R, A és B a fentiekben megadott jelentésű -, mint hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális, vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakítjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnéziumsztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoró olaj, olíva olaj stb., gumiarábikumot, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A 3
