178699. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14ß-amino-morfinszármazékok előállítására
15 178699 16 Az oldószerek jelölése: A = aceton C = kloroform D = dioxán E = dietiléter H = hexán M = metanol P = petroléter (60—80°) DCM = diklórmetán DIPE = diizopropiléter CH = ciklohexán ET = etanol W = víz c = ciklo A találmány szerint előállított vegyületek a narkotikum-receptorok által közvetített farmakológiai hatásokat mutatják. A vegyületek hatásosak standard hatóanyag (etorfin) jelenlétében vagy anélkül, falon keresztül stimulált egér ondóelvezetőcső-preparátumában [Henderson G., Hughes J., Kosterlitz H.: Brit. J. Pharmacol. 46, 764 (1972)]. A Henderson és tsai által kidolgozott fenti kísérletben a hím albino egereket (OLA MFI törzs) a fejükre mért ütéssel megölik, az ondóelvezetőcsöveket eltávolítják, és az izolált szerveket 2,5 ml térfogatú fürdőbe helyezik. Alacsony frekvenciájú (0,1 Hz) inger 0,1 msec egyenesvonalú impulzussal rándulás-reagálást vált ki. A reagálást számos különböző, farmakológiailag aktív anyag gyengíti (ilyenek a helyi érzéstelenítők, simaizomrelaxánsok, adrenerg neuron-blokkoló szerek, presynaptikus a-receptor stimulánsok, ^-stimulánsok és narkotikus hatóanyagok), de meg lehet különböztetni, hogy a rándulás gyengülését narkotikum vagy más mechanizmus okozza, úgy, hogy a kísérletet naloxon narkotikum-antagonista jelenlétében megismételjük. (Ez a kísérlet igen specifikus eljárásnak mutatkozik a narkotikus hatóanyag és az antagonists hatásának kimutatására [Hughes, J., Kosterlitz, H., Leslie, F. M.: J. Pharmacol. 51, 139-140]. A találmány szerinti vegyületek narkotikum-antagonista hatását abból állapítottuk meg, hogy a vegyületek mennyire képesek antagonizálni a narkotikum-receptorok által közvetített hatást, amit etorfinnal váltottunk ki ebben a szövetben. A vegyületek hatóanyag-aktivitását patkányokon vizsgáltuk, fájdalomérző ingerként faroknyomást alkalmazva [Green, H. F. and Young, P. A.: Brit. J. Pharmac. Chemother. 6, 572 (1951)]. A morfin-antagonista aktivitást patkányokon vizsgáltuk, a Ben Bassat és tsai: Arch. Int. Pharmacoldyn, 122, 434 (1959)] által egerekre kidolgozott eljárást módosítva. Ebben a kísérletben a fájdalomérző inger forró vízfürdő (55°C). A fenti fájdalomérzet elleni kísérletben hatásosnak mutatkozó vegyületek antagonisták, vagy részben antagonisták a narkotikum-receptor-populációra, és a klinikai gyakorlatban többek között mint fájdalomcsillapító és hasmenés elleni szerek alkalmazhatók. A fenti in vivo hatóanyagkísérletben, szubkután beadva a 32. vegyületet, EDS0 értéke 0,0036 mg/kg. (Ebben a kísérletben a morfin se. EDS0 értéke 0,66 mg/kg.) A fenti morfin-antagonista kísérletben hatásosnak mutatkozó vegyületek antagonisták vagy részben antagonisták a narkotikum-receptor-populációra, és a klinikai gyakorlatban többek között felhasználhatók mint fájdalomcsillapítók, mint antagonisták kábítószermérgezések esetében, mint antagonisták narkotikus hatások leküzdése és kábítószerekkel élés esetében mint a kezelésre szolgáló szerek. A fenti in vivo antagonista kísérletben a 27. vegyületet szubkután beadva, annak ADs0 értéke 0,132 mg/kg, és a 26. vegyületet szubkután beadva annak AD50 értéke 0,0027 mg/kg (ebben a kísérletben a naloxon (se.) ADS0 értéke 0,0056 mg/kg). A terápiás készítmények lehetnek orális, rektális vagy parenterális beadásra alkalmas formában. Orális készítmények lehetnek például kapszulák, tabletták, granulátumok vagy folyékony készítmények, így elixírek, szirupok vagy szuszpenziók. A tabletták hatóanyagként egy I általános képletű vegyületet tartalmaznak (vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját), a tabletták készítéséhez alkalmas segédanyagokkal keverve. Ezek lehetnek iners hígítók, így kalciumfoszfát, mikrokristályos cellulóz, laktóz, szacharóz vagy dextróz, granuláló és szétesést elősegítő szerek, így keményítő, kötőanyagok, például keményítő, zselatin, poli(vinil-pirrolidon) vagy arab mézga és lubrikánsok, így magnézium-szt ear át, sztearinsav vagy talkum. A kapszulák a hatóanyagot keverve tartalmazhatják iners hígítóval, így kalcium-foszfáttal, laktózzal vagy kaolinnal kemény zselatinkapszulában. A rektális készítmények kúpok, ezek a hatóanyag mellett vivőanyagokat, így kakaóvajat vagy a kúpok készítéséhez megfelelő viaszt tartalmaznak. A parenterális készítmények előállíthatok steril formában, ilyen készítmények az oldatok, amelyekben az oldószer például víz, sóoldat, pufferolt sóoldat vagy polihidroxialkoholok, így propiléngjikol vagy polietilénglikolok. Az egyszerű kezelhetőség és pontos adagolás céljából a készítményeket előnyösen egyszeri adag formájában alkalmazzuk. Orális készítmény egyszeri adagja 0,1—10 mg I általános képletű vegyületből, vagy ezzel ekvivalens mennyiségű, gyógyászatban alkalmazható sójából áll. A parenterális készítmények egyszeri adagjai 0,01-10 mg vegyületet (vagy sóját) tartalmaznak 1 ml készítményben. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű 14/3-amino-morfinszármazékok és gyógyászatban alkalmazható sóik előállítására, ahol a képletben R1 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos alkenil-, 3—7 szénatomos dkloalkil-(l-4 szénatomos)-alkil-, aril-(1—5 szénatomos)-alkil- vagy aril-(3—5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
