178671. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin-analógok előállítására
19 178671 20 cisz- A3-PGF2a-metilészter, 16-(3-trifluormetilfenoxi)-17,18,19,20-tetranor-transz- és cisz-A 3-PGF 2tt-metilészter, 16-(3-klórfenoxi)-17,18,19,20-te tranor- transz- és ász-A3-PGF2a-metil észter, 16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-transz- és cisz-A3-PGF2a-metilészter, transz- és dsz-A3-PGFia, 16-(4-klórfenoxi)-17,18,19,20-tetranoi-transz- és cisz-A3 -PGF2 a-metilészter, 16,16-dimetil-transz- és dsz-A3-PGE,-metilészter, 9a,lla,15a-trihidroxi- 16-fenoxi-17,18,19,20- -tetranorproszta-3-transz-5-transz- 13-transz-triénsav-metilészter és 9a,lla,15a-trihidroxi-16-(3-klórfenoxi >-17,18,19,20- tetranorproszta-3-transz-5 -transz-13-transz-triénsav-metilészter terhes nőstény patkányokban a méhösszehúzódásokat fokozzák, ha a terhesség 20. napján 5-10, 2, 2, 1-2, 200, 2-5, 0,2, 2 és 2 Mg/kg testsúly adagban intravénásán beadjuk. A találmány feldeli olyan gyógyszerkészítmények előállítását is, amelyek legalább egy, gyógyászatiig hatásos VI általános képle tű vegyületet vagy dldodextrin-klatrátját gyógyászati hordozó- vagy töltőanyaggal együtt tartalmazzák. A gyógyászati gyakorlatban az új vegyületek általában perorális an, vagin álisan, rektáÜsan vagy parenterálisan adhatók be. A perorális beadáshoz alkalmas szilárd készítmények préselt tabletták, pirulák, diszpergálható porok és granulátumok lehetnek. Ezekben a szilárd készítményekben egy vagy több hatóanyagot legalább egy iners'hígítóanyaggal, például kalciumkarbonáttal, burgonyakeményítővel, alginsawal, mannitollal vagy tejcukorral keverünk össze. A készítmények rendszerint az iners hígítóanyagokon kívül egyéb adalékokat, például csúsztatőszereket, amilyen a magnéziumsztearát, is tartalmazhatnak. A folyékony készítmények, amelyek perorális beadásra alkalmasak, gyógyászatiig elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok és elixítek lehetnek, amelyek a szokásos hígítókat tartalmazzák, például vizet vagy folyékony paraffint. Az iners hígítóanyagokon kívül a készítmények adalékokat, például nedvesítő- és szuszpendáló-szereket, ízesítő, illatosító, édesítő és tartósító anyagokat is tartalmazhatnak. A perorális beadásra alkalmas készítmények felszívódó anyagból, például zseitinból készült kapszulák is lehetnek, és ezek egy vagy több hatóanyagot, adott esetben hordozó- és hígítóanyagok nélkül is tártál mazhatnak. A vaginális alkalmazásra szilárd készítményekként ismert módon készült és egy vagy több hatóanyagot tartalmazó pesszáriumokat használhatunk. A rektális felhasználásra alkalmas szilárd készítmények ismert módon készült, és egy vagy több hat&nyagot tartalmazó kúpok lehetnek. A parenterális beadásra alkalmas készítmények steril, vizes vagy nem-vizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. A nem-vizes oldószerek és szuszpendálószerek közül megemlíthetjük a propálénglikolt, pdietilénglikolt, növényi olajakat, például olívaolajat és injektálható szerves észtereket, például etfldeátot. Ezek a készítmények szintén tartalmazhatnak adalékokat, például tartósító-, nedvesítő-, emulgeáló- és diszpergálószereket. A készítmények sterilizálása például baktériumszűrőn szűréssel, a készítménybe sterilizálószer bevitelével vagy besugárzással történhet. Előállításuk steril salárd készítmények alakjában is történhet, amelyek közvetlenül felhasználás előtt steril vízben vagy egyéb steril injekciós közegben oldhatók fel. A készítményekben a hatóanyag aránya változhat, de feltétlenül olyan mennyiségben kell jelen lennie, hogy a kívánt gyógyászati hatást kiváltsa. Természetesen egyidejűleg többfajta készítmény is alkalmazható. Általában a készítmények rendesen legalább 0,025 súly% hatóanyagot tartalmazni injekciós készítményben és a perorális beadásra alkalmas készítmények rendszerint legalább 0,1 súly% hatóanyagot tartalmaznak. Az adag nagysága a kívánt gyógyászati hatástól, a beadás módjától és a kezelés időtartamától függ. Felnőtt nőknél egy személy adagja általában 0,001 és 50 mg között lehet perorálisan, intravaginálisan, intravénásán és magzatburkon keresztül beadva fogamzásgátláshoz, menstruáció szabályozásához, terhesség megszakításához és szülés megindításához. Háziállatoknál, például szarvasmarhánál, lovaknál, öszvéreknél, birkáknál az adag 0,001 és 50mg/állat lehet intramuszkulárisan, szubkután, méhen belül, in tra vagin álisan vagy intravénásán beadva az ivarzás szabályozására, a fogamzás szabályozására és a szülés és vetélés megindítására. A következő példák és hivatkozási példák szemléltetik az új pr osztag! andin-analógok előállításit (utóbbiak a kiindulási vegyületekre vonatkoznak). A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg, és az IR, NMR és TLC rövidítések az infravörös abszorpciós színképet, magmágneses rezonandaspektrumot és vékonyrétegkromatografálást jelentik. A kromatográfiás elválasztásnál megadott oldószerarányok térfogatarányok. 1. példa 9ot,l la,l 5a-trihidroxi-l 6-(3-trifluormetilfenoxi)-17,18,19,20-te tranorpros zta-3-transz- és dsz-5-dsz-13-transz-triénsav-metilészter vagy 16-(3-trifluormetilfenoxi)-17,18,19,20- tetranor-transz- és dsz-A3-PGF2tt■metil észter] 160 mg 9a,1 la,l 5a-trihidroxi-l 6-(3-trifluormetil-fenoxi> 17,18,19,20-te tranorproszta-2-transz-5-dsz-13-transz-triénsav-metilészter 4 ml metanoUd készült oldatához 250 mg vízmentes káliumkarbonátot adunk, és a keveréket 1 óra hosszat szobah • mérsékleten keverjük. Ezután a reakdókeveréte vizes ammóniumldorid-ddatba öntjük és etilacet - tál extraháljuk. A kivonatot vizes nátriumklorid • dattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradéko kovasavgélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, 2:1 arányú benzol-etilacetát eleggyel «uá* 110 mg dm szerinti vegyületet kapunk. TLC (kifejlesztőszer etilacetát): Rr = 0,l6. IR (folyadékfilm): v 3400, 1740, 1600, 1450, 1340, 800 cm-1. ^ NMR (deuterokloroformban): 5 7,50-7,00 ( > ni), 6,15-5,30 (6H, m). 4,65-4,40 (1H, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
