178671. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin-analógok előállítására
11 178671 12 körülbelül 30 perc és 4 óra közötti időtartamú. A X1IIA általános képletű savat a reakciókeverékből szokásos módon extrahálhatjuk és kovasavgélen oszlopkromatografálással tisztíthatjuk. A XIIIB általános képletű vegyületek kívánt esetben a XIIIA általános képletű vegyületekből észterezéssel állíthatók elő, például (i) alkalmas diazoalkán-vegyiilettel, például diazometánnal iners szerves oldószerben, például dietiléterben —10 és 25 °C között, előnyösen 0 °C-on reagáltatva vagy (ii) alkalmas alkohollal diciklohexilkarbodiimid kondenzálószer jelenlétében reagáltatva vagy (iii) alkalmas alkohollal reagáltatva, majd tercier amin és ezután pivaldlhalogenidet vagy arilszulfonilvagy alkilszulfoiülhalogenidet hozzáadva vegyes sav* anhidrid képzéssel (1 362 956 és 1 364 125 számú nagy*britanniai szabadalmi leírások) vagy (iv) alkilhalogeniddel, például metiljodiddal és (a) káliumkarbonáttal acetonban [J. Org. Chem. 34, 3717 (1969)], (b) nátriumhidrogénkarbonáttal N,N-dimetilace tanúdban vagy N,N-dime ti If or mamidban [Adván. Org. Chem. 5, 37 (1965)] vagy (c) kaldumoxiddal dimetilszidfoxidban reagáltatva [Synthesis 262 (1972)] vagy (v) N,N-dimetilformamid-dialkilacetállal, például N^-dimetilformamid-dimetilacetállal vízmentes benzolban reagáltatva [Helv. Chim. Acta, 48, 1746 (1965)]. Kívánt esetben a XIIIA és XIIIB általános képletű vegyületek XIIIC általános képletű vegyületté redukálhatók. A redukciót cébzerűen hidrogénezéssel hidrogénező katalizátor, például palládiumszén vagy palládiumkorom jelenlétében iners, szerves oldószerben, például kevés szénatomos alkanolban, amilyen a metanol vagy etanol, szobahőmérsékleten légköri vagy kissé emelt nyomáson, például 15 att-ig terjedő hidrogéngáz nyomáson végezhetjük. A XIX általános képletű dialküfoszfonátak úgy állíthatók elő, hogy n-butillítium iners szerves oldószerrel, például n-hexánnal, n-pentánnal vagy dietiléterrel készült oldatát egy XXVIII általános képletű dialkilmetilfoszfonát — ebben a képletben R11 a fenti jelentésű —, például dimetílfoszfonát vagy dietilmetilfoszfonát oldatával —50 °C alatt reagáltatjuk, majd a reakd óke ver ékhez hozzácsepegtetjük egy XXIX általános képletű vegyület — ebben a képletben R2 és R3 a fenti jelentésűek, és R13 kevés szénatomos, előnyösen 1—4 szénatomos alkilcsoportot, pádául metil- vagy etilcsoportot jelent - tetrahidrafuránnal készült oldatát -50 *C alatt, a reakdóke ver éket 1,5 óra hosszat -50 °C alatt, majd 18 óra hosszat 0 °C-on keverjük, és így a kívánt XIX általános képletű dialkilfoszfonátot kapjuk. A XIII általános képletű vegyületek, amelyek képletében R7 hidrogénatomot jelent, és a többi jel a fenti jelentésű, XXX általános képletű vegyületek - ebben a képletben R14 2-5 széna tomes alIdlkarbonil-csoportot jelent, és a többi jel a fenti jelentésű - lúgos körülmények között végzett hidrolízisével állíthatók elő. A lúgos körülmények között végzett hidrolízis (1) alkálifém, példáid kálium vagy nátrium, hidroxidja vagy karbonátja vizes oldatával vízzel elegyedő oldószerben, például te trahi drofurán ban vagy 1—4 szénatomos alkanolban végezhető, és így olyan XIII általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R hidrogénatom vagy (2) vizes káliumkarbonáttal 1-4 szénatomos, vízmentes alkanolban, előnyösen vízmentes metanolban, és így olyan XIII általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R1 1—4 szénatomos alkil csoport. A XXX általános képletű vegyületek a XXXI általános képletű vegyületekből — ebben a képletben a jelek a fenti jelentésűek - állíthatók elő a 15-oxo-csoportnak hidroxilcsoporttá történő átalakításával. A reakd ó a XX általános képletű vegyületeknek XXIA általános képletű vegyületté történő átalakítására ismertetett módon végezhető. A kapott XXX általános képletű termék izomer keverék, amelyben a 15-helyzetű hidroxilcsoport a- vagy /3-konfrgurációjú. Kívánt esetben az a-konfigurátiójú hidroxilcsoportot tartalmazó izomer kovasavgélen végzett oszlopkromatografálással elválasztható a ßkonftgurációjú hidroxilcsoportot tartalmazó izomertől. A szétválasztott izomerek a VI általános képletű prosztaglandin-analógok itt ismertetett előállításához használhatók, ahol a 15-helyzetű hidroxilcsoport avagy 0-konfigurációjú. A XXXI általános képletű vegyületek - ebben a képletben a jelek a fent megadottak - egy XXXII általános képletű vegyületnek - ebben a képletben a jelek a fent megadottak - egy XIX általános képletű diaikilfoszfonát-nátriumszármazékkai — ebben a képletben a jelek a fent megadottak — a végzett Wittig-reakdójával állíthatók elő, és előnyösen ugyanazokat a reakdókörülményeket alkalmazzuk, amelyek a XVIII általános képletű vegyületeknek XIX általános képletű vegyietekkel történő reakdója során használatos. A XXXII általános képletű vegyületek - ebben a képletben a jelek a fent megadottak -, amelyek az előző eljárás kiindulási anyagai, a XXXIII általános képletű vegyületekből ismert módon a [D] reakd óséma szerint állíthatók elő. Ebben a sémában Y, R*, R12 és R14 a fenti jelentésűek, és R14 előnyösen acetilcsoport. A XXXIV általános képletű vegyületek a XXXIII általános képletű vegyületeknek trimetilldórsztiánnal iners szerves oldószerben, például metilénkloridban, bázis, például piridin, vagy terder amin jelenlétében alacsony hőmérsékleten, például —30 és 0 °C között végzett reakdójával állíthatók elő. A XXXV általános képletű vegyületek előállítására egy XXXIV általános képletű trimetilszililétert alkalmas savkloriddal vagy savanhidriddel iners szerves oldószerben, például metilénklotidban, bázis, például piridin vagy terder amin jelenlétében alacsony hőmérsékleten, például 0 és 30 °C között reagáltatunk. A XXXVI általános képletű vegyietek XXXV általános képletű vegyületekből isn*» módon a trimetilszilil-csoport eltávolításával, példáid savas kezeléssel állíthatók elő, célszerű!«» sav használatának elkerülése, hogy az R cs^®’ lehasadását megakadályozzuk. A XXXVI általán képletű vegyületek enyhe és semleges körülménye között, például krómtrioxid-piridin komple»® vagy Jones-reagenssel mérsékelten alacscw hőmérsékleten XXXII általános képletű vegyület»ké alakíthatók. 5 J0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
