178671. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin-analógok előállítására
5 178671 6 ász- vagy transz- és ász-helyzetű - vizes szerves savval vagy vizes szervetlen savval szobahőmérséklet és 75 °C között vagy egy szerves sav kevés szénatomos alkanoUal készült, vízmentes oldatával 10 °C és 45 °C között hidrolizálva az -OR6 cső- 5 portokat hidroxilcsoportokká alakítjuk, és ha R1 hidrogénatomtól eltérő, az —OR7 csoportot is hidroxilcsoporttá alakítjuk, és így a VIII általános képletû PGF vagy PGE vegyületet kapjuk. Itt szögezzük le, hogy a leírásban a továbbiak-10 ban megadott képletekben a ciklopentán gyűrűhöz '\ /CH=ch / kapcsolódó • \ / 4 3 \ / általános képletben a C3-C4 kettős kötés értelmezése a 15 VIII és IX ! általános képleteknél megadott. A IX általános képletben az -OR6 és -OR7 általános képletű csoportokat (ha R7 hidrogénatomtól eltérő), előnyösen 2-tetrahidropiranil-csoportokat enyhe hidrolízissel alakíthatjuk hidroxil- 20 csoportokká, nevezetesen (1) szerves sav, például ecetsav, propionsav, oxálsav vagy p-toluolszulfonsav vizes oldatával vagy szervetlen sav, például sósav vagy kénsav vizes 25 oldatával iners, szerves, vízzel elegyedő oldószerben, például kevés szénatomos alkanolban, amilyen a metanol vagy etanol, előnyösen metanolban, vagy éterben, amilyen a dimetoxietán, dioxán vagy tetrahidrofurán, előnyösen te trahidr of uránban szoba- 30 hőmérséklet és 75 °C között, előnyösen 45 °C alatt, vagy (2) szerves sav, például p-toluolszúlfonsav vagy trifluorecetsav kevés szénatomos alkanollal, például metanollal vagy etanollal készült vízmentes oldaté- 35 val 10 és 45 °C között. Az enyhe hidrolízist előnyösen sósav, víz és tetrahidrofurán vagy metanol elegyével, ecetsav, víz és tetrahidrofurán elegyével vagy p-toluolszulfonsav és metanol elegyével végezzük. A VIII általános képletű terméket kova- 40 wvgélen végzett oszlopkromatografálással tisztíthatjuk, és ezzel a művelettel, ha IX általános képletű kiindulási vegyület a 15-helyzetű -OR általános képletű csoport a- & 0-konfigurááójű izomereinek keveréke, a VIII általános képletű 15a-hidroxi- és 45 150-hidroxHzomereket is elválaszthatjuk. A Vili általános képletű termékeket ezüstnitrtttal kezelt kovasavgéien iners szerves oldószer, P<9dául kloroform és metanol (vagy etanol, mint 50 kifejlesztőszer) használatával vékonytétegkromatog»fflässal VIII általános képletű transz—A3 és dszprosztaglandin-analógokká választhatjuk szét. Azokat a IX általános képletű vegyületeket, 55 ““lyek képletében R6 és R7 2-tetrahidrofuranil- 1-etoxietil-csoportot vagy adott esetben leg* egy alkilcsoporttal szubsztituált 2-tetrahidro- JTMwl<soportot és Z^2C=0 csoportot jelent - a továbbiakban IXB általános képletű vegyületeket - 60 K általános képletű vegyül etekből állíthatamelyek képletében R6 és R7 2-tetraftofuranil- vagy 1-etoxietil-csoportot vagy adott re">en legalább egy alkilcsoporttal szubsztituált •tetrahidropiranil-csoportot jelentenek, és Z 65 \ ,-OH C csoportot jelent, olyan ismert módszereklœl, amelyek alkalmasak egy prosztagiandin vegyület 9-helyzetű hidroxilcsoportjának oxo cső porttá történő átalakítására, például krómsavoldattal (ez krómtrioxidból, mangánszulfátból és kénsavból vízben állítható elő), Jones-reagenssel vagy Collins-reagenssel vagy dimetilszulfid-N-klórszukdnimid-komplexszel [J. Am. Chem. Soc. 94, 7586 (1972)] mérsékelten alacsony hőmérsékleten. Ismert módszer alatt olyan módszereket értünk, amelyeket már korábban alkalmaztak vagy a kémiai szakirodalomban ismertettek. Azok a IX általános képletű vegyületek, a me\ »OH lyek képletében . Z C ' csoportot jelent, és a többi jel a fent megadott jelentésű, azaz a IXA általános képletű vegyületek - ebben a képletben a jelek a fent megadott jelentésűek - a X általános képletű vegyületekből - ebben a képletben a jelek a fent megadottak, és a Cj-C3 kettős kötés transz-helyzetű — állíthatók elő 0) alkálifémmel, például nátriummal vagy káliummal, hidroxidjukkal vagy karbonátjukkal inén, szerves oldószerben, például 1-4 szénatomos alkanolban, amilyen a metanol vagy etanol, szobahőmérséklet és -20 °C között reagáltatva vagy (ü) egy XI általános képletű lítiumvegyület - ebben a képletben R* és R9 egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy 3-6 szénatomos cikloalkil-csoportot jelentenek -, például lítiumdiizopropüamid és hexametilfoßzforimid ekvimoláris mennyiségével inén, szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban alacsony hőmérsékleten, például -70 °C-on reagáltatva. Azok a VIII általános képletű vegyületek, ame-N ,'OH lyek képletben Z C csoportot jelent, és a ✓ *H többi jel a fenti jelentésű, azaz a VUIA általános képletű vegyületek - ebben a képletben a jelek a fent megadottak — a találmány szerint egy XII általános képletű vegyületből — ebben a képletben a jelek a fent megadottak és a Ca~C3 kettős kötés transz-helyzetű — is előállíthatók (i) alkálifémmel, például nátriummal vagy káliummal, hidroxidjukkal vagy karbonátjukkal, inén, szerves oldószerben, például 1—4 szénatomos alkanolban, amilyen a metanol vagy etanol, szobahőmérséklet és -20 °C között reagáltatva vagy (ü) egyenértácű mennyiségű XI általános képletű lítiumvegyülettel - ebben a képletben a jelek a fentiek -, pádéul lítiumdiizopropilamiddal és hexametilfosrforamiddal inén, szerves oldószerben, például te trahi drofuránban alacsony hőmérsékleten, pádéul -70 °C-on reagáltatva. A VUIA általános képletű vegyületek szétválasztását ezüstnitráttal kezelt ko vasa vgä4e mezen végzett vékonyrétegkromatografálással inas, szerves oldószerrel, például kloroformmal és metanollal vagy kloroformmal és etanollal, mint kífejlesztőszerrel végezhetjük, és így a VUIA általános képletű transz-A3 és cisz-A3 prosztagiandin-analógokat kapjuk. 3
