178671. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin-analógok előállítására
178671 i A XII általános képletű vegyületeket - ebbei. a jelek a fent megadottak - a X általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő a IX általános képletű vegyieteknek VIII általános képletű vegyületekké történő átalakításának módszerei szerint. 5 A X általános képletű vegyületek - ebben a képiéiben az általános jelek a fent megadottak - úgy állíthatók elő, hogy egy XIII általános képletű vegyületet - ebben a képletben a jelek a fent megróttak - egy XI általános képletű vegyülettel io reagáltatunk - ebben a képletben a jelek a fent megadottak és a kapott XIV általános képletű lítium-észterenolátot - ebben a képletben a jelek a fent megadottak, és a -COOR1 csoport -COOIi csoport, ha R1 a XIII általános képletben hidro- 15 génatom és az -OR1 csoport OLá csoport, ha R7 hidrogénatom - benzolszelenenilbromiddal (C6H5SeBr) vagy difenildiszeleniddel vagy dialkildiszulfiddal vagy difenil-diszulfiddal, amelyek általános képlete R10SSR10, ahol R10 1-4 szén- 20 atomos áltól vagy fenilcsoport, reagálta tjük és a kapott közbülső terméket hidroiizáljuk, majd a kapott XV általános képletű vegyületet - ebben a képletben Q -SeC6Hs csoportot vagy -SR10 általános képletű csoportot jelent, ahol R10 a fenti 25 jelentésű, és a többi jel a fent megadott — hidrogénperoxiddal vagy nátriumperjodáttal reagáltatjuk, a kapott XVI általános képletű vegyületet - ebber a képletben az általános jelek a fent megadottak - elbontva a ciklopentán-gyűrű 8-helyzetébe kapcso- 30 lódó COOR általános képletű csoportot 33 / COOR általános képletű transz-A2 csoporttá alakítjuk, ahol R a fenti jelentésű. A XIII általános képletű vegyület és a XI általános képletű lítiumozott amin reakcióját szerves oldószerben végezzük, például lia R1 alkilcsoportot jelent, a XIII általános képletű észter tetrahidrofuránnal készült oldatát hozzácsepegtetjük a XI általános képletű amin tetrahidrofuránnal készült oldatához alacsony hőmérsékleten, például -78 C-on, vagy ha R1 hidrogénatomot jelent, a XIII általános képletű sav tetrahidrofuránnal készült oldatát alacsony hőmérsékleten, hexametilfoszforamid jelenlétében 0 °C-on hozzácsepegtetjük a XI általános képletű amin tetrahidrofuránnal készült oldatához, és a reakciókeverékben a XIII általános képletű vegyületnek a XI általános képletű vegyülethez viszonyított mólegyen értékét al kalmasan ügy választjuk meg, hogy XIV általános képletű lítium-észterenolátot kapjunk. Ha reagensként prosztaglandin-észtert használunk, a prosztagl an din-oldatnak az aminoldathoz való hozzáadása után a reakciókeveréket ugyanezen a hőmérsékleten körülbelül 30 percig keverve a XIV általános képletű lítium-észterenolát oldatát kapjuk. Ha reagensként prosztaglandinsavat használunk — R1 hidrogénatomot jelent -, akkor a reakciókeveréket szobahőmérsékleten körülbelül 30 percig keverjük és 40 45 50 55 60 65 így a XIV általános képletű lítium-észterenolát oldatát kapjuk. A XIV általános képletű lítium-észterenolát és a benzolszelenenilbromid, difenildiszelenid vagy dialkil- vagy difenildiszulfid reakcióját előnyösen tetrahidroduránban, hexametilfoszforamidban, dietiléterben, n-hexánban vagy n-pentánban vagy ezek közül kettőnek vagy többnek keverékében, előnyösen tetrahidrofuránban, alacsony hőmérsékleten, ha a XIV általános képletben R1 alkilcsoport, például -78 °C-on, vagy ha a XIV általános képletben R* hidrogénatom, 0 °C-on végezzük. A fent leírt módon kapott lítium-észterenolát oldathoz hozzáadjuk a benzolszelenenilbromid, difenildiszelenid vagy diaitól- vagy difenildiszulfid tetrahidrofuránnal készült oldatát, és a két oldat hőmérséklete -78 °C vagy 0 °C attól függően, hogy a reagens a XIV általános képletű észter vagy sav. Ezután a reakciókeveréket, ha a XIV általános képletben R1 alkilcsoport, -78 °C-on (a) 1 óra hosszat keverjük, ha a reagens szelénvegyület, vagy (b) 30 percig keverjük, ha a reagens egy diszulfid, majd szobahőmérsékleten, például 15 °C-on 30 percig keverjük, vagy ha a XIV általános képletben R* hidrogénatom, akkor szobahőmérsékleten 1 óra 30 perdg keverjük. Ezután a kapott prosztaglandin közbülső termékhez például kevés telített, vizes ammoniumklorid-oldatot adva hidroiizáljuk és a XV általános képletű terméket etilaeetáttal extraháljuk. Kívánt esetben azok a XV általános képletű közbülső észterek, amelyek képletében R1 alkilcsoport, a megfelelő XV általános képletű savvá - azaz R1 hidrogénatomot jelent — alakíthatók lúgos körülmények között végzett hidrolízissel. Az észterek lúgos körülmények között végzett hidrolízisét alkálifém, például kálium- vagy nátrium hidroxidjának vagy karbonátjának vizes oldatával vízzel elegyedő szerves oldószer, például tetrahidrofurán vagy 1-4 szénatomos alkanol, amilyen a metanol jelenlétében végezhetjük. Ha a XV általános képletű termék olyan vegyület, amelynek képletében Q. —Se0 általános képletű csoportot jelent, ahol 0 fenilcsoport, a terméket 5—7 mólegyenérték hidrogénperoxiddal etilacetát és tetrahidrofurán vagy metanol elegyében 30 C-on vagy ez alatt reagáltatjuk, vagy 5 mólegyenérték nátriumperjodáttal kevés szénatomos alkanolban, előnyösen metanolban, és vízben 20 °C alatt előnyösen körülbelül 24 óra hosszat reagáltatjuk, « így olyan XVI általános képletű vegyületet kapunk amelynek képletében 0=0- —Se(0)0 ^csoportot jelent, majd a reakciókeveréket 25 és 30 C között 1 óra hosszat keverve a vegyület X általános képietu transz-A2-prostaglandin-analóggá bomlik, amely » reakcióközegtől ismert módon elválasztható kívánt esetben kovasavgélen os zlopkromatografálással tisztítható. Ha a XV általános képletű termék olyan vegyület, amelynek képletében Q -SR10 álttóán05 képletű csoport, ahol R10 a fenti jelentésű, ezt hidrogénperoxiddal vagy nátriumperjodáttal a*® módon reagáltatjuk, ahogy azt olyan XV által képletű vegyüktekre leírtak, amelyek képletében benzolszelenenil-csőport, éh így olyan XVI által képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében 4
