178671. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin-analógok előállítására
35 178671 36 19. példa 9a,lla,15a-Trihidroxi-16-fenoxi-17,18,19,20--tetranorproszta-3-transz-5-transz-13-transz-triénsav-metilészter 70 mg 9a, 11 a, 15a-trisz(2 -tetrahidropiraniloxi> 16- -fenoxi-17,18,19,20- tetranorproszta-3-transz- és -cisz-5-cisz-13-transz-triénsav-metilészter (készül a 18. példa szerint) 2 ml széntetrakloriddal készült oldatához széntetrakloriddal készült 0,012 ml, 0,1 n jódoldatot adunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 25 óra hosszat Pyrex üvegedényben közönséges, diffúz szobafényben állni hagyjuk, majd az oldószert nitrogén gázárammal lehajtva 9a,1 la,l 5a-trisz(2-tetrahidropiraniloxi)-16-fenoxi-17,18,19,20- tetranorproszta-3-transz-5-transz-13- -transz-triénsav-metilésztert kapunk. A kapott vegyületet 2 ml metanolban feloldjuk, és kevés p-toluolszulfonsavat adunk hozzá, majd 30 percig 40°-on keverjük, dietiléterrel hígítjuk, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, és 1 :2 arányú benzol-etilacetát eleggyel eluálva 14,4 mg dm szerinti vegyületet kapunk. TLC (kifejlesztőszer kloroform-etanol 5 :1 arányú elegye): Rf = 0,42. IR (kloroformban): v 3420, 3020, 1733, 1601, 1589, 1454, 1244, 1040, 992, 974 cm-1. NMR (deuterokloroformban): 6 7,4-7,1 (2H, m), 7,1-6,8 (3H, m), 6,4-5,2 (6H, m), 4,47 (1H, m), 4,12 (1H, m), 3,91 (2H, m), 3,65 (3H, s). 20. példa 9a,1 la,l 5a-trisz(2-Tetrahidropiraniloxi)-16-(3-klórfenoxi)-17,18,19,20-tetranorproszta-3-transz- és -cisz-5-cisz-13-transz-triénsav-metflészter A 2. hivatkozási példa szerint járunk el, de 9a-acetoxi-11 a-(2- tetrahidropiraniloxi)-15a-hidroxi-17-fenil-18,19,20-trinorproszta-5 -cisz- * 13-transz-diénsav-metilészter helyett 52 mg 9a,lla,15a-trihidroxi-16-(3- klórfenoxi)-17,18,19,20-tetranorproszta-3- -transz- és -cisz-5-cisz-13-transz-triénsav-metflésztert (készül a 2. példa szerint) használva 82 mg cím szerinti vegyületet kapunk. TLC (kifejlesztőszer benzol-etilacetát 2:1 arányú elegye): Rf = 0,58. 21. példa 9a-l la,15a-Trihidroxi-16-(3-klórfenoxi)-17,18,19,20-tetrano^p^oszta-3-transz-5- -transz-l 3-transz-triénsav-metilészter 19. példában leírt módon járunk el, de 9a,1 la,15a-trisz(2- tetrahidropiraniloxi)-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranorproszta- 3-transz- és -cisz-5- -dsz-13-transz-triénsav-metilészter helyett 82 mg 9a,lla,15a-t r isz(2-t etrahidr opiraniloxi)-16-( 3-klórfenoxi)-17,18,19,20-tetranorproszta- 3-transz- és dsz-5-cisz-13-transz-triénsav-metilésztert (készül a 20. példa szerint) használva 28 mg dm szerinti vegyületet kapunk. TLC (kifejlesztőszer kloroform-etanol 5:1 arányú elegye): Rf = 0,36. IR (kloroformban): y 3400, 3020, 1731, 1596 1582,1476,997,976 cm'1. NMR (deuterokloroformban): ô 7,4-6,7 (4R m), 6,4-5,2 (6H, m), 4,45 (1H, m), 4,14 (1H, m) 3,9 (3H, m), 3,66 (3H, d). 22. példa 9a, 11 a, 15a-Trihidroxi-16-(3-klôrfenoxi)-17,18,19,20-tetranorproszta-3-transz- és -cisz-5-cisz-13-transz-triénsav-metilészter(3-ciklodextrin-klatrát [vagy 16-(3-klórfenoxi)-17,18,19,20-tetranor-transz- és cisz-A3- -PGF 2 a-metflészter-íi-ciklodextrin-klatrát ] 3,39 mg 9a,lla,15a-trihidroxi-16-(3-klórfenoxi)-17,18,19,20- tetranorproszta-3-transz- és dsz-5-cisz-13-transz-triénsav-metilészter (készül a 2. példa szerint) 1 ml etanollal készült oldatát hozzáadjuk 35,68 mg ß-ciklodextrin 1,5 ml vízzel készült oldatához és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 5 percig keverjük. Ezután csökkentett nyomáson bepárolva 39 mg cím szerinti |?-ciklodextrin-klatrftot kapunk. A termékben a prosztaglandin-analóg mennyisége 8,68%. Az 1., 2., 6., 7., 8. példában használt kiindulási anyagokat a 845 348 számú belga szabadalmi leírásban és a 76.09134 számú nyilvánosságrahozott holland szabadalmi bejelentésben leírt módon állíthatjuk elő. A következő példa a találmány szerinti vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítását szemlélteti: 23. példa 2 mg 9a,lla,15a-trihidroxi-16- (3-klórfenoxi)-17,18,19,20-tetranorproszta-3-transz- és dsz-5-cisz-13-transz-triénsav-metilésztert feloldunk 10 ml etanolban, összekeverünk 18,5 g mannitollal, átpréseljük egy szitán, majd 90 percig 30°-on szárítjuk, és ismét szitáljuk. Ezután 200 mg aerosilt (finom kovasav) adunk hozzá, és a kapott port töltőgéppel 100 db kemény zselatinkapszulába töltjük. Mindegyik kapszula 20 fig 9a,lla,15a-trihidroxi-16-(3- -klórfenoxi)-l 7,18,19,20-tetranorproszta- 3-transz-és cisz-5-cisz-13-transz-triénsav-metilésztert tartalmaz, amely lenyelés után a gyomorban oldódik. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás a VI általános képletű prcsztaglandin-analógok és ciklodextrin-klatrátjaik előállításán — ebben a képletben Z Ü^C=0 csoportot és X x .-OH dsz-vinilén- vagy etiléncsoportot vagy C*H 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
