178648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-imidazolil- éterek előállítására
1 178648 miconazollal) Ha a kezelés előnyösen helyileg történik, megfelelő vivőanyagok alkalmazásával, megállapítható, hogy a vegyületek aktivitása széles koncentrációtartományban igen nagy. Például a hatóanyag 0,l-10súly% közötti koncentrációban — az alkalmazott gyógyszerkészítmény mennyiségére vonatkoztatva - hatékony gombákkal vagy baktériumokkal szemben. Előnyös az 1- 3 súly% koncentráció. Ha az új (I) általános képletű bázikus étereket gyulladásgátlóként vagy lipoidszint-csökkentőként alkalmazzuk, akkor előnyös az orális gyógyszerforma. Az adagolás hasonló módon történik, mint az ismert gyulladásgátlóké (például az indometaciné) vagy lipoidszint-csökkentőké (például a clofibráté), előnyösen 5-500 mg közötti dózisban, különösen előnyösen 20—200 mg közötti dózisban, dózisegységenként. A napi dózis célszerűen, 0,2-20 mg/kg testsúly. Az egyes betegeknél alkalmazandó dózis azonban a legkülönbözőbb tényezőktől függ, így az illető vegyület hatékonyságától, a beteg életkorától, testsúlyától, általános egészségi állapotától, nemétől, táplálkozásától, a kiválasztás sebességétől, az esetleges gyógyszerkombinációtól és a betegség súlyosságától. Ennek alapján az egyes esetekben a megadottnál nagyobb vagy kisebb koncentrációk illetve dózisok is alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületeket a 25 23 565 számú NSZK-beli közrebocsátási iratban ismertetett vegyületekkel összehasonlítva igen kedvező fungi cid hatást mértünk. A vizsgálathoz 0,1 mg/ml koncentrációjú oldatokat készítettünk, a hatást Candida albicans-sal szemben ellenőriztük. Az órákban kifejezett minimális fungjeid időt az 1. táblázat tünteti fel. 1. Táblázat Vizsgált ve^y .etek Félda száma Minimális fungicid idő órában Ismert vegyületek (a 25 23 565 számú NSZK-beli közrebocsátási iratból): l-( 1 -imidazolil )-3-(4-p-klórfenoxi-fenil)-bután 47. >24 1 -( l-imidazolil>2-(4-p-klórfenoxi-fenil )•propán-fumarát 47. >24 1-0 -imidazolil)-3-(4-p-k,órfenoxi-fenil>2-buten 44. 24 Találmány szerinti vegyületek: l-(4-klórfenoxi-fenil)-2- -me til-3-( 2-me til -1-i midazolil)-propán-hidroklorid 35. 1 1. Táblázat folytatása x Vizsgált vegyületek Minimális Példa fungicid száma idő órában 1 -(4-p-klórfenoxi -fenil)-2-metil-3-(2-metil-1 -imidazolil)-propen-hídroklorid 28. 1 1 -(4-p-klórfenoxi -fenil)-2-metil-3-( 1-imidazolil)-propan 30. 2 l-(4-p-klórfenoxi-fenil)-2-metil-3-(l-imidazolil )-propen-hidroklorid 22. 4 1 -p-fenoxifenil-2-metil-3-(2-metil-l-imidazolil )-propen-hidroklorid 27. 6 A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal részletesen ismertetjük. A példákban megnevezett (I) általános képletű bázikus éterek különösen előnyösek gyógyszerkészítmények előállításához. Ha az alábbi példákban „szokásos módon történő feldolgozás”-ra utalunk, ezen a következőt értjük: az elegyhez, ha szükséges, vizet vagy híg nátriumhidroxidot adunk, vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel (például benzollal, kloroformmal vagy diklórmetánnal) extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, a maradékot kromatográfiás úton és/vagy kristályosítással tisztítjuk, a terméket valamelyik savaddíciós sójának a kristályosításával is tisztíthatjuk. 1. példa ^"^'irrádazolilj-etil-lítium éterrel készült 1 mólos (adatának 100 ml-ét nitrogén atmoszférában és keverés közben hozzácsepegtetjük 21,7 g 4-p-klór-fenoxi-benzaldehid 350 ml éterrel készült, forrásban levő oldatához. A reakcióelegyet további 1 órán át keverjük 25 °C-on, majd további 2,5 órán át 35 . n; A képződő lítium-l-(4-p-kIór-fenoxi-fenil)-3-(l- imidazolil)-propán-l-olátot 200 ml telített ammóniumklorid-oldattal jeges hűtés közben elbontjuk. A reakcióelegyet a szokásos modem feldolgozva 1 -(4-p-klór-fenoxi -fenil)-3-( 1 -imidazolil)- propán-1 -olt kapunk, op. 102-103 °C. Hozam: 56%. 2. példa 2,75 g 1 -p-fenoxi-fenil-2-metil-3-klór-propán-l-°n (amelyet difenil-éterből 2-metil-3-klór-proponu-kloriddal Friedel-Crafts-reakdóval állítunk c*ö) 1 »36 g imidazol elegyét 3 órán át he (J 140 °C-on. A reakcióelegyet lehűtjük, és a szók 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
