178593. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3- hidroxi- 6- fenil-1,2,3,4- tetrahidro- 1,5- benzodiazocin- származékok előállítására
5 178593 6 közöltük - melegítés közben, adott esetben atmoszferikusnál nagyobb nyomáson ciklizálhatjuk. A (II) általános képletű vegyületeket nem szükséges elkülönítenünk képződési elegyeikből, ezek a vegyületek a reakcióelegy melegítésével közvetlenül a megfelelő ciklizált származékokká alakíthatók. Egy másik eljárásmód szerint a (II) általános képletű 2-amino-benzofenon-származékokat a (IV) általános képletű vegyületek - ahol R, R, és R2 jelentése a fenti - ftaloil-csoportjának lúgos vagy savas hasításával állítjuk elő. A savas hasítás során előnyösen úgy járunk el, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket tömény vizes sósavoldatban forraljuk. A (II) általános képletű vegyületeket ebben az esetben szabad bázisokként vagy a megfelelő hidrokloridok formájában különíthetjük el a reakcióelegyből, és adott esetben tisztítjuk. Az R helyén metü-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket célszerűen hidrokloridjaik formájában különítjük el, a gyűrűzárási reakció során azonban a nyers, olajos bázisokból is kiindulhatunk. A ftaloil-csoport lúgos hasítása során a (IV) általános képletű vegyületeket hidrazinnai, hidrazinhidráttal, vízben oldható rövidszénláncú primer aminokkal (így metil-, etil-, propil- vagy butüaminnal, célszerűen metilaminnal) vagy aminoetanollai kezeljük. A reakciót előnyösen rövidszénláncú alkanolok (például metanol, etanol, izopropanol vagy elegyeik) és adott esetben víz jelenlétében, az oldószer forráspontján hajtjuk végre. A kapott (II) általános képletű vegyületeket tisztítás után vagy nyers, olajos termék formájában használhatjuk fel a gyűrűzárási reakcióban. Ez utóbbi reakció során a (II) általános képletű vegyületeket oldószer jelenlétében, célszerűen 160 °C-ig teijedő hőmérsékleten alakítjuk át a kívánt (I) általános képletű 1,5-benzodiazocin-származékokká. A hidrazinolízissel vagy aminolízissel kialakított (II) általános képletű vegyületeket nem szükséges képződési elegyeikből elkülönítenünk, ebben az esetben a (II) általános képletű vegyületeket a reakcióelegy melegítésével közvetlenül a kívánt végtermékekké ciklizálhatjuk. Egyes esetekben a GO általános képletű vegyületek ciklizációja olyan nagy sebességgel megy végbe, hogy a ftaloil-csoport lehasításának hőmérsékletén a kialakult (II) általános képletű vegyületek egy része vagy teljes egésze már azonnal gyűrűt zár. A (II) általános képletű vegyületek előállításában kiindulási anyagokként felhasznált (III) általános képletű vegyületeket - ahol R, Rí, R2 és Z jelentése a fenti - ugyancsak önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk ki. A Z helyén -CH(OH)—CHj—Hal általános képletű csoportot tartalmazó (Dl) általános képletű vegyületek előállítása során az (V) általános képletű vegyületeket — ahol R, Rj és R2 jelentése a fenti - 100°C-nál alacsonyabb hőmérsékleten epiklórhidrinnel vagy epibrómhidrinnel reagáltatjuk. A reakciót például jégecet jelenlétében hajtjuk végre. A Z helyén epoxietil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket a Houben—Weyl: „Methoden der Organischen Chemie” 6/3, 374. (1965) szakkönyvben ismertetett módszerrel állíthatjuk elő úgy, hogy a megfelelő (ül) általános képletű 1,2-halogénhidrineket szobahőmérsékleten egy erős bázis (például nátrium- vagy káliumhidroxid) és egy közömbös oldószer (például éter, dioxán, tetrahidrofurán, benzol vagy toluol) elegyével, illetve tömény vizes alkálifémhidroxid-ddatokkal kezeljük. A (IV) általános képletű ftálimid-származékokat a (III) általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatjuk elő. Amennyiben Z helyén epoxietü-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületekből indulunk ki, e vegyületeket közömbös oldószerben, például dimetilformamidban, megnövelt hőmérsékleten reagáltatjuk ftálimiddel. Ha kiindulási anyagként (III) általános képletű 1,2-halogénhidrineket használunk fel, e vegyületeket közömbös oldószerben (például dimetilformamidban), katalizátorként alkalmazott bázis (így piridin) jelenlétében, megnövelt hőmérsékleten káliumftálimiddel reagáltatjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy az (V) általános képletű vegyületeket ecetsav jelenlétében, megnövelt hőmérsékleten N-(2,3-epoxi-propil)-ftálimiddel reagáltatjuk, ekkor közvetlenül a kívánt (IV) általános képletű vegyületeket kapjuk. Az R helyén metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló reakciósorozatban a megfelelő (V) általános képletű 2-metilamino-benzofenonokból is kiindulhatunk, eljárhatunk azonban úgy is, hogy a metü-csoportot utólagos reakcióval visszük be a Z helyén —CH2CH(OH)-CH2—Hal általános képletű csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületekbe, illetve a (IV) általános képletű vegyületekbe. A metü-csoport kialakítására önmagukban ismert módszereket alkalmazhatunk, így például az R helyén hidrogénatomot tartalmazó kiindulási anyagokat Leuckart-Wallach reakciónak, illetve Eschweiler-Clarke-reakciónak vethetjük alá, azaz hangyasav jelenlétében, megnövelt hőmérsékleten formalin-ddattal reagáltathatjuk [H. Krauch, W. Kunz: „Reaktionen der Organischen Chemie” 126. és 131. oldal (1976)]. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 3-Hidroxi-6-fenil-8-klór-1,2,3,4-tetrahidro-1,5-benzodiazocin előállítása 232 g 2-amino-5-klór-benzofenon, 102 g epiklórhidrin és 60 g ecetsav elegyét 6 órán át 60 °C-on tartjuk. A lehűtés hatására kristályosán kiváló terméket vízzel kezeljük, az elegyet szűrjük, majd a terméket 800 ml acetonból átoldjuk. Az anyalúgok bepádásakor 279 g (86%) kristályos 2-(3-klór-2-hidroxi-propilamino)-5-klór-benzofenont különítünk el, op.: 105-107 °C. 16,2 g, a fentiek szerint előállított 2-(3-klór-2-hidroxi-propilamino)-5-klór-benzofenon, 50 ml izopropanol, 50 ml dioxán, 2,2 g nátriumhidroxid és 4,1 ml víz elegyét 10 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A szerves oldószereket vákuumban lepároljuk, majd a nyers, olajos terméket kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot vízzel semlegesre 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
