178593. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3- hidroxi- 6- fenil-1,2,3,4- tetrahidro- 1,5- benzodiazocin- származékok előállítására
7 178593 8 mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, szüljük majd a kloroformot lepároljuk. A kapott olajos ma radékot izopropanol és petrdéter elegyéből kristályosítjuk. 8,0 g (55,6%) 2-(2,3-epoxi-propilamino>5- -klór-benzofenont kapunk, op.: 61-62 °C. A g, a fentiek szerint előállított 2-(2,3-epoxi-propilamino)-5-klór-benzofenon, 400 ml metanol és 12,0 g ammóniagáz elegyét 20 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot izopropanol és petrdéter elegyéből kristályosítjuk. 3,6 g (85%) kristályos 2-(3-amino-2-hidroxi-propilamino)-5-klór-benzofenont kapunk, op.: 125—129 °C. 3,0 g, a fentiek szerint előállított 2-(3-amino-2- -hidroxi-propilamino)-5-klór-benzofenon, 100 ml metanol és 0,6 g ammóniumklorid elegyét acél autoklávban 20 órán át 140°C-on tartjuk. Az ddószert vákuumban lepároljuk, a terméket kloroformmal kivonjuk, majd tisztítás céljából II. aktivitási fokú alumíniumoxid-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform-metanol elegyet használunk. Olajos termékként 2,0 g (70,9%) 3-hidroxi-6-fenil-8- -klór-l,2,3,4-tetrahidro-l ,5-benzodiazocint kapunk. A termék hidrokloridja izopropanol és éter elegyéből végzett kristályosítás után 206—208 °C-on olvad. 2. példa l-Metil-3-hidroxi-6-fenil-8-klór-l ,2,3,4- -tetrahidro-1,5-benzodiazocin előállítása 16,2 g 2-(3-klór-2-hidroxi-propilamino>5-klór-benzofenon, 19 ml hangyasav és 9,5 ml 37%*os vizes formalin-oldat elegyét 2,5 órán át vízfürdőn me legítjük. Az oldatot jégre öntjük, és az elegyet híg vizes nátriumhidroxid-oldattal semlegesítjük. A terméket kloroformmal kivonjuk, a kloroformos ddatot vizes nátriumkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, végül a kloroformot lepárdjuk. 19,2 g nyers, olajos terméket kapunk, amely 78% 2-(3-klór-2-hidroxipropü-metilamino)-5-klór-benzofenont tartalmaz, azaz ezt a vegyületet 88,6%-os hozammal kapjuk. Az izopropanol és petroléter elegyéből kristályosított termék 71-72 °C-on olvad. A nyers, dajos anyagot tisztítás nélkül is felhasználhatjuk a következő műveleti lépésben. 18,6 g, a fenti lépésben kapott nyers, dajos termék, 30 ml izopropanol, 2,4 g nátriumhidroxid és 4,5 ml víz elegyét 12 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az elegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a nyers, olajos maradékot kloroformban felvesszük, és a kloroformos oldatot felddgozzuk. Olajos anyagként 15 g 2-(2,3-epoxi-propil-metilamino>5-klór-benzofenont kapunk. 9 g 2-(2,3-epoxi-propil-metilamino)-5-klór-benzofenon, 100 ml etanol és 5,1 g ammóniagáz elegyét acél autoklávban 10 órán át 150°C-on tartjuk. Az oldószert lepároljuk. A maradékként kapott nyers termék kromatográfiás elemzés szerint 85,1% 1-metil-3 -hidroxi-6-fenil-8-klór-l ,2,3,4-tetrahidro-l,5-benzodiazocint tartalmaz. A termék éteres kristályosítás után 169-170 °C-on olvad. 3. példa 3-Hidroxi-6-fenil-8-klór-l ,2,3,4-tetrahidro-1,5-benzodiazocin előállítása 60 ml dimetilformamid és 1,2 ml piridin elegyében 40,5 g káliumftálimidet szuszpendálunk. A szuszpenzióba 130°C-on 64,8 g 2-(3-klór-2-hidroxi-propilamino)-5-klór-benzofenon (2-amino-5-klór-benzofenonból előállított termék) 200 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a reakdóelegy hőmérséklete az exoterm reakció hatására 130°C és 140 °C közötti érték legyen. A beadagolás után az elegyet további 1,5 órán át ugyanezen a hőmérsékleten tartjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a terméket éterrel izoláljuk, és a kapott nyers, olajos anyagot izopropanolból kristályosítjuk. 64 g (73,6%) 2-(3-ftálimido-2-hidroxi-propilamino)-5-klór-benzofenont kapunk: op.: 131-133 °C. 22 g, a fentiek szerint előállított 2-(3-ftálimido-2- -hidroxi-propilamino>5-klór-benzofenon, 400 ml metanol és 5,5 g hidrazinhidrát elegyét 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük, vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, szüljük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot vizes nátriumhidroxid-oldattal megjúgosítjuk, és a bázist kloroformmal kivonjuk. A nyers terméket izopropanolból kristályosítjuk. 11,0 g (71,4%) 2-(3-amino-2-hidroxi-propilamino>5-klór-benzofenont kapunk. 3,0 g 2-(3-amino-2-hidroxi-propUamino)-5-klór-benzofenon, 80 ml dioxán és 1,7 g ammóniagáz elegyéhez 50 ml metanolt adunk, és az elegyet autoklávban 20 órán át 140 °C-on tartjuk. A reakcióelegy feldolgozása után 1,9 g (67,3%) 3-hidroxi-6-fenil-8-klór-1,2,3,4-tetrahidro-1,5-benzodiazocint különítünk el. A termék hidrokloridja 206- -208 °C-on olvad. 4. példa 1 -Metil- 3-hidroxi- 6-fenil-8-klór-1,2,3,4- -tetrahidro-1,5-benzodiazocin előállítása 16,2 g 2-(3-klór-2-hidroxi-propilamino)-5-klór-benzoíenon, 19 ml hangyasav és 9,5 ml 37%-os vizes formalin-oldat elegyét 2,5 órán át vízfürdőn melegítjük. A kapott oldatot jégre öntjük, majd híg vizes nátriumhidroxid-oldattal semlegesítjük. A terméket kloroformmal kivonjuk. A kloroformos oldatot vizes nátrium-hidrogénkarbonát-ddattal mossuk, szárítjuk, végül a kloroformot lepárdjuk. 19,2 g nyers, olajos maradékot kapunk, amely 78% 2-(3-klór-2-hidroxi-propil-metilamino)-5-klór-benzofenont tartalmaz, ezt a vegyületet tehát 88,6%-os hozammal kapjuk. A termék izopropand és petrdéter elegyéből végzett kristályosítás után 71-72 °C-on dvad. A nyers, olajos anyagot további tisztítás nélkül használhatjuk fel a következő műveletben. 18,6 g, a fentiek szerint kapott nyers, dajos termék, 30 ml izopropanol, 2,4 g nátriumhidroxid és 4,5 ml víz elegyét 12 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldatot szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a nyers, olajos maradékot kloroformmá elegyítjük, és a kloroformos ddatot felddgozzuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
