178593. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3- hidroxi- 6- fenil-1,2,3,4- tetrahidro- 1,5- benzodiazocin- származékok előállítására
3 178593 4 mot, brómatomot vagy jódatomot (előnyösen klóratomot vagy brómatomot) jelenthet. Az (I) általános képletű 3-hidroxi-6-fenil-l,2,3,4- -tetrahidro-l,5-benzodiazocin-származékok az értékes gyógyászati hatással rendelkező 1,4-benzodi- 5 azepin-vegyületek előállításában közbenső termékekként használhatók fel. A 3-hidroxi-l,5-benzodiazocin-származékok továbbá értékes központi idegrendszeri aktivitással rendelkeznek. Miként a 9 353 165 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli10 4tözrebocsátási iratból kitűnik, e vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik görcsoldó, izomemyesztő és nyugtató hatóanyagokként használhatók fel. Az (1) általános képletű vegyületeket a 15 2 221 558 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratban ismertetett eljárás szerint úgy állítják elő, hogy a (VI) általános képletű acildiamin-vegyületeket — ahol R, Rt és R2 jelentése a fenti, míg „Acil” előnyösen acetil- vagy 20 benzoil-csoportot képvisel — 50— 150°C-on, előnyösen 110-130 °C-on foszforoxikloriddal ciklizálják, majd a képződött 3-ariloxi-l ,5-benzodiazocin-származékokat ismert módon a megfelelő 3-hidroxi-l ,5-benzodiazocin-vegyületekké hidrolizál- 25 ják. Az ismert eljárás hátránya, hogy a gyűrűzárási reakció és az azt követő hidrolízis lezajlását igen nagy mértékben befolyásolják a molekula szubsztituensei, így a kívánt termékek sok esetben csak kis hozammal állíthatók elő. 30 Korábban már olyan eljárást is javasoltak, amelylyel a 6-fenil-l,5-benzodiazocin-származékokat 2-(3-amino-propilamino>benzofenon-vegyületek gyűrűzárása útján alakítják ki. Ez a módszer azonban nem vezet minden esetben a kívánt eredmény- 35 hez. M. E. Derieg, R. M. Schweininger és R. I. Fryer megállapításai szerint például a 2-(/3-benzüoxikarbonil-alanil-N-metüamido)-5-klór-benzofenon gyű rű zárásával előállítható ugyan a megfelelő 8 - k 1 ó r - 3,4-dihidro-1 -metil-6-fenil-1,5-benzodiazocin- 40 -2(lH>on, az 1-es helyzetű nitrogénatomon metil-csoportot nem tartalmazó származékokkal végzett kísérletek során azonban dimerizáció megy végbe, és tetraaza- ciklohexadekán- vegyületek képződnek [J. Org. Chem 34, 179-183 (1969)]. 45 A 2-(3-amino-propálamino)-5-klór-benzofenon-származékok gyűrűzárásával a fentinél némileg kedvezőbb eredménnyel alakíthatók ki a kívánt 1,5-benzodiazocin-vegyületek, az eljárás hátránya azonban, hogy nehezen hozzáférhető kiindulási anyagokat 50 igényel. A kiindulási anyagokat egy ismert eljárásmód szerint 9-klór-l,2,3,5-tetraWdro-7-fenil-pirimido[l,2-a][l,4]benzodiazepin hidrolízisével állítják elő. Egy másik ismert módszer szerint a kiindulási anyagokat a megfelelő 2-(3-halogén-propilamino)-5- 55 -ki ór-benzofenonokon keresztül alakítják ki. E vegyületek azonban a 2-amino-benzofenonok közvetlen alkilezésével nem állíthatók elő, hanem csak a 7-klór-l -(3-ldór-propil>l ,3-dihidro-5-fenil-2H-l ,4- -benzodiazepin-2-on hidrolízisével vagy a megfelelő 60 reakrióképes 2-tozilamido-5-klór-benzofenon-szármar zékokon keresztül alakíthatók ki. A fenti módszer alkalmazását M. Steinman és J G. Topliss ismertette l-metil-l,5-benzodiazocin-2- -on-származékok 2-Obenziloxikarbonil-alanil-N-me- 65 tdamido)-5-klór-benzofenonokon keresztül történő előállítására [J. Pharm. Sei. 830-832 (1969)]. E közleményükben azonban a szerzők azt is kimutatták, hogy ha a nitrogénatomot ftálimido-csoport felhasználásával kívánják bevezetni a gyűrűrendszer 5-ös helyzetébe, a kívánt 1,5-benzodiazocin-származékok helyett kisebb gyűrű tagszámú kind on-vegyületek alakulnak ki. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy a (II) általános képletű 2-(3-amino-2-hidroxi-propilamino)-benzofenon-származékok jó hozammal és egyszerű reakcióban alakíthatók át a megfelelő (I) általános képletű vegyületekké annak ellenére, hogy az oldallánc ^-helyzetében hidroxíl-csoportot tartalmaznak. Ez a felismerésünk több szempontból meglepő. A szakirodalom adatai alapján arra számíthattunk, hogy aminálképzési reakció révén biciklusos 4,1-oxepin-l,5-diazocin-gyűrűrendszer alakul ki. Nem zárhattuk ki azt a lehetőséget sem, hogy a 2-(3-amino- 2 - hi droxipropilamino)-benzofenon-származékok a reakció körülményei között nydetagú gyűrűrendszer helyett elsősorban héttagú gyűrűrendszert alakítanak ki, azaz a reakcióban csak a 2-(2-hidroxi-propilamino)-csoport vesz részt, a végállású 3-amino-csoport azonban nem, és így jelentős mennyiségben képződnek 4,1-oxepin-félketál-szerkezetű vegyületek. Gyakorlati tapasztalataink a felsorolt elméleti feltételezésekkel merőben ellentétesek. A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokat igényel. A kiindulási anyagokként felhasznált (II) általános képletű 2-(3-amino-2-hidroxi-propilamino)-benzofenon-származékok a megfelelő 2-(3-halogén-2-hidroxi-propilamino)-benzofenonok ammóniás kezelésével közvetlenül előállíthatok, továbbá a könnyen tisztítható (IV) általános képletű ftálimid-vegyületeken keresztül is kialakíthatók. A (II) általános képletű vegyületeket a gyűrűzárás előtt nem szükséges elkülönítenünk és tisztítanunk, a gyűrűzárási reakció ugyanis magában a képződési reakcióelegyben is végrehajtható. Újabb előre nem látható előnyként említjük, hogy a (III) és (IY) általános képletű vegyületek egyszerűen alakíthatók ki az (V) általános képletű 2-amino-benzofenonok epiklórhidrinnel, illetve N-(2,3-epoxi-propil)-ftá]imiddel végrehajtott reakciója útján. A (H) általános képletű 2-amino-benzofenonok különféle önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. E vegyületek előállítása során eljárhatunk például úgy, hogy a (III) általános képletű vegyületeket - ahol R, R, és R2 jelentése a fenti, míg Z -CH-CHj csoportot vagy -CH(OH)-CHa-Hal \ / O általános képletű csoportot jelent, és ez utóbbiban Hal halogénatomot, előnyösen klóratomot vagy brómatomot képvisel — közömbös oldószer jelenlétében ammóniagázzal kezeljük. Közömbös ddószerként például rövidszénláncú alkandokat, így metandt, etanolt, propandt, izopropandt vagy butanolokat, továbbá dioxánt vagy tetrahidrofuránt használhatunk fel. A reakciót rendszerint 10 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A kapott (II) általános képletű vegyületeket — miként már
