178589. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin- származékok előállítására
5 178589 6 valamint a felsorolt vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói közül példaként a szervetlen savakkal képezett sókat (így a hidroklori- 5 dókat, hidrobromidokat, szulfátokat és foszfátokat), továbbá a gyógyászatilag alkalmazható aniont szolgáltató szerves savakkal képezett sókat (így a tartarátokat, citrátokat, laktátokat, fumarátokat, p-toluolszulfonátokat és oxalátokat) említjük meg. 10 Megjegyezzük, hogy azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 1-4 szénatomos alkil-csoportot jelent, aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, ennek megfelelően optikailag aktív izomerek és racém elegyek formájában képződhetnek. 01-15 talmi igényünk mind a rácán elegyek, mind pedig a megfelelő biológiai aktivitással rendelkező optikailag aktív izomerek előállítására kiterjed. Az optikailag aktív vegyületek optikailag aktív kiindulási anyagokból alakíthatók ki, vagy ismert rezolválási módsze-20 rekkel különíthetők el a megfelelő racemátokból. A racemátok rezolválása, és az egyedi izomerek biológiai aktivitásának meghatározása szakember általános ismeretei közé tartozik. Az (I) általános képletű vegyületeket önmaguk- 25 ban ismert és a rokonszerkezetű vegyületek előállítására alkalmazott módszerekkel alakíthatjuk ki. Az (I) általános képletű vegyületek előállításának egyes módszereit az alábbiakban részletesen ismertetjük. Amennyiben egyebet nem közlünk, a későbbiekben 30 felsorolandó képletekben R1, R2, R3, R4, Rs és R6 jelentése azonos a leírás bevezető részében megadottakkal. (a) Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2, R3, R4, R5 és R6 (1-4 szénato-35 mos alkoxi)-karboniloxi-, 1—4 szénatomos alkanoiloxi-, illetve benzoiloxi-csoporttól eltérő csoportot jelent, illetve R2 karboxamido-csoporttól eltérő, úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű 1,2,3,6-tetrahidro-piridin-származékokat (III) általános képletű 40 benzilhalogenidekkel reagáltatjuk — ahol Hal klór-, bróm- vagy jódatomot jelent, míg R2, R3, R4, Rs és R6 hidroxil-csoporttól eltérő szubsztituenst képvisel. A reakciót rendszerint bázis, például egy alkáli- 45 fém-hidroxid vagy -karbonát (így nátrium- vagy kálium-hidroxid vagy -karbonát) jelenlétében hajtjuk végre. Bázisként a (II) általános képletű tetrahidropiridin-származék fölöslegét is felhasználhatjuk. A reakciót előnyösen megfelelő oldószer vagy50 hígítószer, például etanol vagy 2-propanol jelenlétében, például 20—120°C-on hajtjuk végre. A találmány szerinti (a) eljárásváltozatban felhasználandó kiindulási anyagokat önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. 35 Megegyezzük, hogy ha a fenti eljárással R2, R3, R4, Fr, illetve R6 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, olyan (III) általános képletű vegyületekből kell kiindulnunk, amelyek a kialakítandó hidr- 60 oxil-csoport helyén (1—4 szénatomos alkoxi)-karboniloxi-, 1—4 szénatomos alkanoiloxi- vagy benzoiloxi-csoportot tartalmaznak, a hidroxi-benzil-halogenidek ugyanis nagymértékben instabil vegyületek. Az aciloxi-csoportok a reakció folyamán hidrolízist65 szenvednek, így végtermékként a kívánt hidroxil-vegyületeket különíthetjük el. Ezt az eljárásmódot a 8. példában részletesen ismertetjük. (b) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R , R3, R4, Rs és R6 (1—4 szénatomos alkoxi)-karboniloxi-, 1—4 szénatomos alkanoiloxi-, illetve benzoiloxi-csoporttól eltérő szubsztituenst jelent, valamely (IV) általános képletű kvatemer sót - ahol X- aniont, például klorid-, bromid-, vagy jodid-iont jelent - megfelelő redukálószerrel kezelünk. Redukálószerként például szervetlen hidrideket, így nátrium- vagy kálium-bórhidridet, nátrium- vagy lítium-cianobórhidridet, alumínium-hidridet vagy lítium-alumínium-hidridet alkalmazhatunk. A reakciót általában közömbös oldószer vagy hígítószer jelenlétében hajtjuk végre. Amennyiben redukálószerként alumíniumhidridet alkalmazunk, oldószerként például tetrahidrofuránt használhatunk fel, míg bórhidrid- vagy cianobórhidrid-redukálószerek alkalmazása esetén oldószerként például 1-4 szénatomos alkanolokat, így etanolt használhatunk. A redukciót előnyösen szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken, például 15—35 °C-on hajtjuk végre. Redukálószerként továbbá például vízmentes nátriumformiát és hangyasav elegyét is felhasználhatjuk. Ebben az esetben oldószerként a hangyasav fölöslegét alkalmazhatjuk, és a reakciót előnyösen megnövelt hőmérsékleten (például 100-160 °C-on) hajtjuk végre. Ezt a módszert különösen előnyösen alkalmazhatjuk olyan esetekben, amikor a kiindulási anyag A-val jelölt benzol-gyűrűjéhez a szervetlen fémhidridekre érzékeny csoport, például (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy karboxil-csoport kapcsolódik. A kiindulási anyagokként felhasznált (IV) általános képletű vegyületek előállítása során valamely (III) általános képletű benzilhalogenidet piridinnel vagy egy 2-(l—4 szénatomos alkil)-piridinnel reagáltatunk. A reakciót rendszerint megnövelt hőmérsékleten (például 50—120 °C-on), adott esetben oldószer vagy hígítószer, például toluol, xilol, dioxán, acetonitril vagy tetrahidrofurán jelenlétében hajtjuk végre. Amennyiben X- helyén halogenid-iontól eltérő aniont tartalmazó kvatemer sót kívánunk előállítani, a fenti reakcióban képződő halogenidet ismert anioncserés műveletnek vethetjük alá. A (IV) általános képletű vegyületeket előnyösen magukban a képződési reakdóelegyekben redukáljuk. Megjegyezzük, hogy amennyiben R2, R3, R4, Rs, illetve R6 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani a fenti eljárással, a kialakítandó hidroxil-csoport helyén (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-oxi-, 1—4 szénatomos alkanoiloxi- vagy benzoiloxi-csoportot hordozó (IV) általános képletű vegyületekből kell kiindulnunk. (c) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R2, R3, R , Rs vagy Ré hidrogénatomot, halogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-csoportot, 1—4 szénatomos alkoxi-csoportot, hidroxil-csoportot, hidroximetil-csoportot vagy ami 3
