178589. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin- származékok előállítására
7 178589 8 no-csoportot jelent, valamely (V) általános képletű amidvegyületet - ahol R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése azonos a jelen bekezdésben közöltekkel, vagy e csoportok nitro-, karboxil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot jelentenek - egy komplex alumíniumhidriddel redukálunk. A reakciót előnyösen oldószerben vagy hígítószerben, például tetrahidrofuránban, dietiléterben, di-n-butil-éterben vagy 1,2-dimetoxi-etánban hajtjuk végre. Komplex alumíniumhidridként különösen előnyösen alkalmazhatunk lítium-alumínium-hidridet. A reakciót általában szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken (például 15-35 °C-on) liajtjuk végre. A kiindulási anyagokként felhasznált (V) általános képletű vegyületeket az (I) általános képletű vegyületek előállításával kapcsolatban az (a) eljárásváltozatnál közöltekhez hasonló módon és körülmények között alakíthatjuk ki, azzal a különbséggel, hogy reagensként (VI) általános képletű benzoilhalogenideket alkalmazunk — ahol Hal klóratomot vagy brómalomot jelent, míg R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése azonos a (c) eljárasváltozatnál közöltekkel. A reakciót minden esetben közömbös oldószer vagy hígítószer, például n-butil-acetát, toluol, tetrahidrofurán, piridin, kloroform, vagy metilénklorid jelenlétében hajtjuk végre. Amennyiben a fenti eljárással R2, R3, R4, R5, illetve RJ helyén amino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, előnyösen az amino-csoport helyén nitro-csoportot tartalmazó (V) (illetve /VI/) általános képletű vegyületekből indulunk ki, a komplex alumíniumhidriddel végzett redukció során ugyanis a nitro-csoport amino-csoporttá alakul. Abban az esetben, ha a (c) eljárásváltozattal (R2, R3, R“. R5, illetve R6 helyén hidroximetilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kívánunk kialakítani, a hidroximetilén-csoport helyén karboxil- vagy (1—4 szénatomos)-alkoxikarbonil-csoportot hordozó (V) általános képletű amidokból is kiindulhatunk, e csoportok ugyanis a komplex alumíniumhidriddel végzett redukció során hidroxirnetüén-csoporttá alakulnak. Az (V) általános képletű Xarboxiamidokat a megfelelő (1—4 szénaiomos alkoxi)-karbonil-amidok hidrolízisével állíthatjuk elő, a hidrolízist például az (f) eljárásváltozatnál ismertetésre kerülő körülmények között hajthatjuk végre. (d) R2 helyén karboxamido-csoporttól eltérő csoportot tartalmazó termékek előállítására a (II) általános képletű 1,2,3,6-tetrahidro-piridineket megfelelő redukálószer jelenlétében (VII) általános képletű aldemdekkel reagáltatjuk. A rekacióban olyan redukálószereket használhatunk fel, amelyek a (VII) általános képletű vegyületek A-val jelölt benzolgyűrűjéhez kapcsolódó szubsztituensekkel nem lépnek reakcióba. Redukálószerekként például szervetlen hidrideket, így nátrium- vagy kálium-bórhidridet, illetve lítium-, vagy nátrium-cianobórhidridet alkalmazhatunk. A redukciót rendszerint körülbelül 15—30°C-on, megfelelő oldószerben vagy hígítószerben (például etandban vagy 2-propanolban) hajtjuk végre. A kiindulási anyagokként felhasznált (VII) általános képletű aldehideket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A találmány szerinti (d) eljárásváltozat reduktív aminálás, így a reakció (Vila) általános képletű közbenső termékek képződésén keresztül mehet végbe. Ezek a közbenső termékek magában a reakcióelegyben képződnek, és redukció révén (I) általános képletű vegyületekké alakulnak. Oltalmi igényünk a (Vila) általános képletű közbenső termékek közvetlen redukciójával végrehajtott szintézisre is kiteljed. A (Vila) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (VII) általános képletű aldehideket redukálószer távollétében reagáltatjuk a megfelelő (II) általános képletű vegyületekkel. (e) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2, R3, R4, Ks, illetve R6 karboxilvagy karboxamido-csoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy a (VIII) általános képletű nitrileket — ahol a B-vel jelölt benzol-gyűrűhöz adott esetben egy további szubsztituens, éspedig halogénatom, hidroxil-csoport, (1—4 szénatomos alkoxi)-karboniloxi-csoport, 1-4 szénatomos alkanoiloxi-csoport, benzoiloxo-csoport, nitro-csoport, 1—4 szénatomos alkil-csoport vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoport is kapcsolódik — hidrolizáljuk. Megjegyezzük, hogy a nitril-vegyület hidrolízisének körülményeitől függően termékként tiszta karboxamido-származékokat, tiszta karboxil-vegyületeket vagy karboxamido- és karboxil-vegyületek keverékét kapjuk. Az utóbbi esetben az egyes termékeket ismert módon választhatjuk el egymástól. A hidrolízis körülményei között a (VIII) általános képletű nitril-vegyületek B-vel jelölt benzolgyűrűjéhez adott esetben kapcsolódó aciioxi-csoportok (például az 1—4 szénatomos alkanoiloxi-csoportok) is hidrolízist szenvednek, így termékként a megfelelő hidroxil-vegyületeket kapjuk. A hidrolízist például vizes ásványi savval, így vizes sósav- vagy hidrogénbromid-oldattal végezhetjük rendszerint 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten. A reakciót általában megfelelő oldószer vagy hígítószer, például etanol, 2-propanol vagy ecetsav jelenlétében hajtjuk végre. A reakcióidő és a hőmérséklet növelése — miként a 17. és 27. példa adatai igazolják — a karboxamid-vegyülettel szemben a karbonsav-származék képződésének kedvez. A hidrolízist továbbá alkálifém-hidroxid, például nátrium- vagy kálium-hidroxid vizes oldatával is végrehajthatjuk. A reakciót rendszerint 20—100°C-on, megfelelő oldószer vagy hígítószer, például etanol, 2-propanol vagy etilénglikol jelenlétében végezzük. A reakcióidő és a hőmérséklet növelése (például az elegy forralása) ebben az esetben is a karboxamid-vegyülettel szemben a karbonsav-származék képződésének kedvez. E reakció során a karboxil-vegyületeket alkálifémsóik formájában kapjuk, a sókból önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő a szabad savakat. (f) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2, R3, R4, R5 illetve R® hidroxilvagy amino-csoportot jelent, a (IX) általános képletű vegyületek - ahol Y (1-4 szénatomos alkoxi>karboniloxi-, 1—4 szénatomos alkanoiloxi-, benzoiloxi-, 1-4 szénatomos alkanoilamino- vagy 1—4 szén-5 1.0 15-'0-’5 10 35 40 45 50 55 ')0 65 4
