178589. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin- származékok előállítására
21 178589 22 3. táblázat Példa száma Az A-val jelölt benzolgyűrű szubsztituense(i) Hozam % Op. °C Átkristályosításhoz felhasznált oldószerek) 53. 4-fluor-17 220-221 izopropanol/etilacetát 54. 3-metil-4-hidroxi-66 192-194 etanol/aceton 55. 3-metoxi-4-hidroxi-13 188-189 izopropanol 56. 2-metil-4-hidroxi-63 181-184 etand/aceton 57. 4-acetamido-* 14 164-165 aceton 58. 2-klór-4-hidroxi-35 204-205 etanol 60. 3-hidroxi-38 144-146 etand/aceton 59. 2,5-dihidroxi-47 194-200 etanol/aceton "szabad bázis 61. példa 20 oximetil-benzil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-hidrokloridot kapunk, op.: 178-180 °C (etanol és etilacetát 1,9 g 1 -{4-hidroxi-benzil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin elegyéből végzett átkristályosítás után). 30 ml metilénkloriddal készített oldatatához 0°C-on, keverés közben 1,2 g trietilamint adunk. Ezután a reakcióelegybe l,2g klórhangyasav-etilész- 25 64. példa tért csepegtetünk, és az elegyet 16 órán át 25 °C-on keveijük. Az elegyet bepároljuk, a maradékhoz Az 1. példában ismertetett eljárással 16%-os ho-30 ml vizet adunk, és a kapott elegyet 2x30 ml zammal 1 -(2,4-diklór-benzil)-1,2,3,6- tetrahidro-piriéterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, din-hidrokloridot állítunk elő, op.: 175-179 °C (izomagnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 30 propanol és éter elegyéből végzett átkristályosítás A maradékot 20 ml acetonban oldjuk, és az oldatot után), éteres hidrogén-klorid oldattal megsavanyítjuk. 1,5 g 1 -(4/étoxikarboniloxi/-benzil)-1,2,3,6,-tetrahidro-piridin-hidrokloridot kapunk, op.: 168-172°C 65. példa (etanol és etilacetát elegyéből végzett átkristályosítás 35 után). A 8. példában közöltek szerint járunk el, azonban 1,2,3,6-tetrahidro-piridin helyett 2-metil-l,2,3,6- -tetrahidro-piridinből indulunk ki. Az olajos termék 62. példa formájában kapott l-(4-hidroxi-benzil)-2-metil-40 -1,2,3,6-tetrahidro-piridint keverés közben petrol- 10 g l-(2,5-diklór-benzoil)-l,2,3,6-tetrahidro-piri- éterrel (forráspont-tartomány: 60-80 °C) kristályodint a 25. példában ismertetett módon redukálunk, sítjuk. A kristályos szabad bázis 109-112 °C-on ol-és a kapott terméket izopropanol, metanol és éter vad. elegyéből átkristályosítjuk. 2,4 g l-(2,5-diklór-benzü)-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-hidrokloridot kapunk, 45 66. példa op.: 221-223 °C . A kiindulási anyagot 1,2,3,6-tetrahidro-piridin és 196 súlyrész mikrokristályos cellulóz és ekvivalens mennyiségű 2,5-diklór-benzoilklorid reak- 200 súlyrész finoman elporított l-(4-metil-benzü> dójával állítjuk elő. A termék 91-92 °C-on olvad. 1,2,3,6-tetrahidro-piridin-hidroklorid keverékét 50 30 mesh száltávolságú szitán szitáljuk. A kapott por-63. példa keverékhez 4 súlyrész 60 mesh szemcseméretű magnézi umsz te arátot adunk, az elegyet homogenizáljuk, 1,2 g litium-alumínium-hidrid 60 ml vízmentes majd 400 mg végsúlyú tablettákká préseljük. A hutetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés mán gyógyászatban alkalmazható tabletták dózis-és jéghűtés közben, részletekben 3,0 g l-(4-karboxi- 55 egységenként 200 mg hatóanyagot tartalmaznak. -benzil)-l,2,3,6-tetrahidro-piridint sülünk. A reakció- Hasonló eljárással állíthatunk elő dózisegységenelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, ként 20, 50, 100, illetve 400 mg hatóanyagot tartalmajd lehűtjük. Az.elegyhez óvatosan 1,2 ml vizet mazó tablettákat is. adunk, majd az elegybe 1,2 ml 3 n vizes nátriumhidroxid-oldatot és 4,8 ml vizet adagolunk. A 60 kivált szilárd anyagot kiszűijük és eltávolítjuk. A 67. példa szűrletet 100 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumot 20 ml 3n vizes nátriumhidroxid-oldattai mossuk, A 66. példában ismertetett eljárással a humán magnézi um szulfát fölött szárítjuk, majd éteres hidro- gyógyászatban alkalmazható, hatóanyagként 20, 50, gén-klorid oldattal megsavanyítjuk. 1,4 g l-(4-hidr- 65 100, 200, illetve 400 mg 1-(4-hidroxi-benzil)-1,2,3,6-11
