178588. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidin-származékok előállítására
3 178588 4 töszer jelenlétében reagáltatjuk a Hal(CH2)n-COOR általános képletű halogénezett alkánkarbonsav észterrel, mely képletben Hal, n és R jelentése a fenti. A reakcióelegyet 30-80 °C-ig melegítjük fel. A III általános képletű szililszármazékot hidrolizálva a megfelelő II általános képletű 4-hidroxiszármazékot kapjuk, amelyet ismert módon koncentrált ammóniával vagy NHR,R2 általános képletű mono- vagy diszubsztituált aminnal reagáltatunk, ahol R, és R2 jelentése a fenti, azzal a feltétellel, hogy nem lehet mindkettő hidrogénatom és ily módon a kívánt I képletű vegyületet kapjuk. Ha szubsztituálatlan amidokat kívánunk előállítani, akkor a III általános képletű szililszármazékot előzetes hidrolízis nélkül közvetlenül reagáhathatjuk ammóniaoldattal. 5 10 15 3. példa R(+)-2-(4-Hidroxipirrolidin-2-on-l-il)-acetamid A fent leírt módon járunk el, kiindulási anyagként R(—)-7-amino-0-hidroxivajsavat használunk, először R(f)- 2-(4-hidroxipirrolidin-2-on-1 -ü)- ecetsav-etilésztert (fonáspont: 179 °C/0,8 Hgmm), majd R (+)- (2 (4-hidroxipirrolidin-2-on- 1 -il)-acetamidot (fonáspont: 135-136 °C) [a]£5 = 36,2 (víz, c--l) kapunk. 4. példa 3-(4-Hidroxipinolidin-2-on-1 -il)-propionamid Az I és II képletű vegyületeket ismert módon O-acil származékokká acilezhetjük. Különösen előnyösek az ecet-, propion-, vajsawal, valériánsawal, hexán-, maion-, borostyánkő-, benzoesawal és más 20 hasonló savakkal képzett származékok. A találmány részleteit a következő példákkal szemléltetjük: A fenti módon járunk el, de brómecetsavetilészter helyett 3-brómpropionsav-etilésztert használunk és először 3-(4-hidroxipinolidin-2-on-l-il)- propionsavetilésztert kapunk (fonáspont: 190 °C/0,8 Hgmm, bomlik), majd 3-(4-hidroxipirrolidin-2-on-l-il)-propionsavamidot kapunk, amely 99-100 °C-on olvad. 25 5. példa 1. példa 2-(4-Hidroxipinolidin-2-on-l -il)--ecetsavetilészter 30 28 ml hexametildiszilazánt és 3 csepp trimetilklórszilánt 10 g y-amino-ß-hidroxi-vajsav 100 ml vízmentes acetonitrillel képzett oldatához adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával nit- 35 rogénáramban addig melegítjük, míg tiszta oldatot nem kapunk. A kapott elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 50 ml propilénoxidot adunk hozzá, majd 9,4 ml brómecetsavetilésztert csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 15 óra hosz- 40 szat melegítjük, szobahőmérsékletre lehűtjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A kapott nyers 2-(4-trimetilszüil- oxipirrolidin-2-on-1 -il)-ecetsav-etilésztert szilikagél oszlopon kromatografálva választjuk el, eluáló szerként etilacetátot használunk. 8 g 45 2-(4-hidroxipinolidin-2-on-l -il)-ecetsav-etilésztert kapunk színtelen olaj formájábaa Fonáspont: 180 °C/0,8 Hgmm. 2-(4-Acetoxipirrolidin-2-on-l -il)-ecetsavetilészter 2 g 2-(4-hidroxipirrolidin-2-on-l-il)-ecetsavetilészter (az 1. példa szerint állítjuk elő) 20 ml vízmentes piridinnel képzett oldatához 0,9 ml acetilkloridot adunk. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml, 14 ml koncentrált kénsavat tartalmazó vízbe öntjük. A kapott elegyet etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat összeöntjük, telített vizes ammóniumszulfát oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként dietilétert alkalmazunk és 2 g 2-{4-acetoxi-pirrolidin-2-on-l-il)-ecetsavetil észtert kapunk. (forráspont: 158 °C/0,1 Hgmm, Rf = 0,36 szilikagél), (eluálószer: etilacetát). 6. példa N-Etil-2-(4-hidroxipinolidin-2-on-l -il)-acetamid 2. példa 2-(4-Hidroxipirrolidin-2-on-l-il)-ace tanúd 7,1 g az első példában leírt módon kapott 55 2 -(4-hidroxipinolidin-2 -on-1 -il )-ece tsa v-etil észtert 7,1 ml ammóniumhidroxiddal képezett oldatát (d25 =0,90) szobahőmérsékleten 15 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 40 ml acetonnal hígítjuk és szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg a kapott 60 gumiszerű csapadék fehér kristályokká szilárdul. Az elegyet leszívatjuk, szárítjuk és így 5,1 g 2-(4-hidroxipirrolidin-2-on-l -il)-acetamidot kapunk. Olvadáspont: 160-162 °C, Rf = 0,32 szilikagélen (eluálószer acetoràtrfl és víz 4 : 1 V/V arányú elegye). 65 Az 1. példában leírt módon járunk el, de brómecetsavetilészter helyett brómecetsavtriklórfenilésztert használunk és ily módon 2-(4-hidroxipirrolidin-2-on-l-il)-ecetsavtriklórfenilésztert kapunk. 5 g 2-(4-hidroxipirrolidin-2-on-l -il)-ecetsavtriklórfenilésztert 100 ml metanolban oldunk, az oldatot 0 °C-ra hűtjük és 10 ml etilanünt adunk hozzá. A reakcióelegyet 48 órán át állni hagyjuk, szárazra pároljuk és kromatografáljuk, és így 0,4 g N-etil-2- -(4-hidroxipirroKdin-2-on- 1 -il)-acetamidot kapunk, olvadáspont: 84—86 °C, Rf=0,23 szilikagél (eluálószer: etilacetát). A találmány szerint előállított vegyületek mint érdekes, memóriára ható szerek ismertek és a hatást Piracetammal, mint kémiailag és farmakologiailag legközelebb eső vegyülettel hasonlítottuk össze. 2
