178588. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidin-származékok előállítására
5 178588 6 A vegyületek hatását a J. Pharmacol (Paris) 1972, 3, 17-300 irodalmi helyen leírt módszerrel vizsgáltuk, eszerint a kezelendő' állatokat 15 °C-os hideg vízzel töltött labirintusba merítjük a bejáratnál 24 cm szintig, az állatoknak meg kell találni a kijára- 5 tot. A labirintus bejáratánál elhelyezett lámpa segít az állatoknak a helyes irányba jutni. A labirintuson belül számos elkerített rész van, amelyeket az állatoknak el kell kerülni és a kijáratot egy derékszögű fémrács képezi, amely 45°-os szöget zár be a labirin-10 tus aljával. 160-170 g-os hím Wistar-féle patkányokat használunk. Az állatokat a bejáratnál bemerítjük a vízbe és amikor elérik a kijáratot, felszaladnak a dőlt rácson, hogy kijussanak a vízből. Amikor a labirin-15 tusból kikerülnek, egy óra hosszat infravörös lámpa alatt melegen tartjuk őket, hogy megszáradjanak, majd ketreceikbe helyezzük őket, amíg újból végig nem haladnak a labirintuson. A vizsgálandó vegyületeket a fiziológiás sóoldatot és a standard vegyületet 20 fél órával a napi két kísérlet előtt és egy órával utána adagoljuk, a napi két kísérletet 10 órakor és délután 4 órakor végezzük. Kiértékeltük a hibaszámot és a kijáratig eltöltött időt és kimutattuk, hogy az I általános képletű vegyietekkel kezelt patkányok sokkal gyorsabban tanultak, mint a sóoldattal vagy standard vegyülettel kezelt állatok. A következő táblázat az átlag értékeket és a standard hibát mutatják, melyeket az egyes tréning szakaszokban kaptunk a találmány szerinti vegyületcsoportok legjobb képviselőjénél Fentiekből következik, hogy a 2-(4-hidroxipirrolidin-2-on-l-il)-acetamid 10 mg/kg per os dózisnál ugyanolyan aktív, mint a Piracetam 30 mg/kg endoperitoneális dózisnál. A vegyületek továbbá vérnyomás csökkentő, nyugtató, izomrelaxáló és görcsoldó hatásúak. 200 mg/kg dózisban (i. v. érzéstelenített macskán) a 2-(4-hidroxipirrolidin-2-on-l-il)-acetamidnak nincs hatása a vérnyomásra és azonos dózisban nem hat a mono- és poliszinaptikus reflexekre, míg 500 mg/kg dózisban endoperitoneálisan adagolva (egéren) nem hat a test tónusra és a spontán mozgásképességre. A találmány szerint előállított vegyületek fokozzák a memorizáló képességet és védőhatást gyakorolnak a barbiturátok túladagolása miatt fellépő elektroenkephalogramm változásokkal szemben, valamint csökkentik az agysérülés következményeit (agyödéma). Állatok száma Kezelés Dózis mg/kg és módja 1. csoport Hibaszám + standard hiba 2. csoport 3. csoport 4. csoport 5. csoport 40 só 18,8 ± 1,2 11,6 ±1,1 7,4 ±0,9 5,6 ± 0,9 3,4 ± 0,4 15 2-(4-hidroxi-pirrolidin-2-on-l -il)-acetamid 10 ip 16,5 ± 3,0 8,7 ± 1,5 x3,3 ± 1,0 x2,7 ± 1,1 X1,S ± 0,3 15 2-(4-hidroxi-pirrolidin-2-on-1-il)-acetamid 10 os 17,0 + 2,0 8,7 ± 1,6 x4,6 ± 1,0 x2,2 ± 0,5 2,0 ± 0,4 15 piracetam 30 ip 18,2 ± 1,7 9,2 ±2,0 6,8 ±1,1 x2,l ± 0,4 2,9 ±0,9 x szignifikáns különbség p < 0,05 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű pirrolidin származékok — ahol n jelentése 1, vagy 2, R, és R2 azonos vagy különböző lehet és jelentése hidrogénatom, legfeljebb 3 szénatomos alkilcsoport és a csil- 45 lag a molekula aszimmetria centrumát jelenti, - enantiomeijei vagy elegye, valamely II általános képletű vegyületen - ahol n jelentése a fenti és R jelentése legfeljebb 2 szénatomos alkilcsoport, vagy triklórfenil-csoport — keresztül történő előállítására 50 — azzal jellemezve, hogy y-amino-ß-hidroxi-vajsavat enantiomerek formájában vagy enantiomer elegy formádban vízmentes feltételek között, oldószerben, az oldószer vagy oldószerelegy forrás hőmérsékletén hexametildiszilánnal, adott esetben trimetilklórszilán 55 jelenlétében reagáhatunk, a kapott terméket megfelelő savmegkötőszer jelenlétében Hal(CH2>nCOOR általános képletű — ahol Hal jelentése brómatom, klóratom vagy jódatom, R jelentése a fenti és n jelentése a fenti — halogénezett alkánkarbonsav 60 észterrel 30—80 °C-on reagáhatjuk és a kapott III 40 általános képletű szüilszármazékot — ahol R’ metilvagy etilcsoport és n, R és a csillag jelentése a fenti — hidrolizáljuk majd a II általános képletű vegyületet — ahol R és n jelentése a fenti — ismert módon az NHR1 2 3 4 5 R2 általános képletű aminnal — ahol R1 és R2 jelentése a fenti — reagáhatjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy savmegkötő szerként bázikus ioncserélő gyantát, olefinoxidot vagy kalciumoxidot alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a szililezést alacsony forráspontú iners, aprotikus oldószerben vagy ezek elegyében végezzük. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a szililezést acetonitril metilénkloriddal vagy kloroformmal képzett elegyében végezzük. 5. A 3. és 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a hexametildiszilazánt feleslegben alkalmazzuk. 1 lap képletekkel A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 824581 - Zrínyi Nyomda, Budapest 3
