178587. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidin-származékok előállítására
3 178587 4 visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk az elegyet a reakció befejezése céljából, ily módon a IQ általános képletű vegyületet kapjuk, amelyet a sziiilcsoport eltávolítása cédából hidrolizálunk és a kapott II képletű 4-hidroxiszármazékot NHRiR2 5 általános képletű aminnal kezeljük, ahol Rt és Ra közül csak az egyik lehet hidrogénatom és az 1 általános képletű vegyületet kapjuk. A szílilezőszer, pl. hexametildiszilazán, bisz-tri-10 metilszüilkarbamid vagy bisz-trimetilszflilacetamid lehet, a gyakorlatban a szilüezőszert előnyösen kis mennyiségű trimetilklórszüán jelenlétében alkalmazzuk. Az I és II képletű vegyületeket ismert módon ai5 megfelelő 4-aciloxi-származékokká acüezzük, előnyösen az ecetsav, propion, vajsav, n-valeriánsav, hexánsav, maion-, borostyánkősav és benzoésav származékaivá. A következő példákkal szemléltetjük a talál-20 mány további részleteit: 1. példa 25 2-(4-Hidroxipinolidin-2-on-l -il)-acetamid 10 g 7-amino-|3-hidroxivajsav 200 ml vízmentes xilollal készített szuszpenziójához 26,3 ml hexame-30 tildiszilazánt és 3 csepp trimetilklórszilánt adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával addig melegítjük, míg tiszta oldatot nem kapunk, majd még 30 percig. Az így kapott oldatot szárazra páioljuk és a maradékot düzopropiléterből átkristá-35 lyosítjuk és így 13,5 g 4-trimetilszililoxipirrolidin -2-ont kapunk, olvadáspont: 97-98 °C, Rf = 0,20 (szilikagél, eluálószer: etilacetát). 51,5 g 4-trimetilszililoxi-pirrolidin-2-on 500 ml 40 vízmentes acetonitrillel képezett oldatához 133 ml brómecetsav-etilésztert adunk. Az oldatot felmelegítjük 50 °C-ra és 26,7 g 80%-os ásványolajban diszpergáh nátriumhiridet adunk lassan hozzá kis mennyiségekben. Amikor az adagolást befejeztük, a 45 reakcióelegyet 30 percig melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A 2-(4-trimetilszi liloxipirrolidin-2-on-l -iljetilacetátot (fonáspont: 160°C/3Hgmm) tartalmazó reakcióelegyhez 50ml IN sósavat adunk. A reakcióelegyet 50 30 percig kevetjük, majd szárazra pároljuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk és eluálószerként etilacetátot használunk, 45 g 2-(4-hidroxipirrolidin-2-on-l -il)-etilacetátot kapunk, forráspont: 180°C (0,8 Hgmm, Rf = 0,17) szilika 55 gél, eluálószer : etilacetát). 7,1 g 2-(4-hidroxipirrolidin-2-on-l-il)-etilacetát és 7,1 ml ammóniumhidroxid (d2 5 = 0,90) oldatát szobahőmérsékleten 15 óra hosszat kevertetjük. 140 ml acetonnal hígítjuk és szobahőmérsékleten kevertetjük, trag a go gumiszerű csapadék nem szilárdul fehér kristályokká. Vákuumszűréssel és szárítással 5,1 g 2-(4-hidroxipirrolidin-2-on-l-il)-acetamidot kapunk, olvadáspont: 160-162 °C, Rf = 0,32 (szilikagél, eluálószer: acetonitril és víz 4 : 1 V/V arányú elegye). 65 2. példa R(+)2-(3-Hidroxipirrolidin-2-on-l-il)-acetamfcl Az 1. példában leírt módon járunk el és kiindulási anyagként R(—)y-amino-0-hidroxivajsavat alkalmazunk és R(+)2-(4-hidroxipirrolidin-2-on-l-il)-etilacetátot (forráspont: 179 °C/0,8 Hgmm bomlik) majd R(+)2-(4-hidroxipirrolidin-2-on-l-il)acetamidot kapunk (olvadáspont: 135—136 °C). [a]D = +36,2 (víz, c = 1). 3. példa 3-(4-Hidroxipirrolidin-2-on-1 -il)-propionamid Az 1. példában leírt módon járunk el, kiindulási anyagként 3-bróm-propionsav-etilésztert használunk brómecetsav-etilészter helyett és 3-(4-hidroxipirrolidin-2-on-l -il)-propionsavetilésztert (forráspont: 190 °C/0,8 Hgmm, bomlik), majd 3-(4-hidroxipirrolidin-2-on-l -il)-propionamidot kapunk (olvadáspont: 99-100 °C). 4. példa 2-(4-Acetoxipirrolidin-2-on-1 -il)-etilacetát 2, g 2-(4-hidroxipirrolidin-2-on-1 -il)-etilacetát 20 ml vízmentes piri dinnel készített oldatához 0,9 ml acetilkloridot adunk. A reakcióelegyet egész éjjel kevertetjük szobahőmérsékleten, majd 50 ml vízbe öntjük, amely 14 ml koncentrált kénsavat tartalmaz, etilacetáttal extraháljuk és a szerves fázisokat összegyűjtjük és telített vizes ammónium-szulfát oldattal mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, dietiléterrel eluáljuk és így 2 g 2-(4-acetoxipirrolidin-2-on-l-il)-etilacetátot kapunk, forráspont: 158 °C/0,1 Hgmm, Rf = 0,36 (eluálószer : etilacetát). 5. példa N-Etü-2(3-hidroxipirrolidin-2-on-l-Ü)-acetamid Az 1. példában leírt módszer szerint járunk el, de brómecetsav-etilészter helyett brómecetsav-trildórfenilésztert használunk. Dy módon 2-(4-hidroxi-pirrolidin-2-on-l -il-)- ecetsav-triklórfenilésztert kapunk, 5 g 2-(4-hidroxi-pirrolidin-2-on-l-il)-ecetsavtriklórfenilésztert 100 ml metanolban oldunk, az oldatot 0 °C-ra hűtjük és 10 ml etilamint adunk hozzá, a reakcióelegyet 48 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk és kromatografáljuk és 0,4 g N-etil-2-(4-hidroxipirrolidin-2-on-l-il-acetamidot kapunk. Olvadáspont: 84—86 °C, Rf = - 0,23 (szilikagél, eluálószer : etilacetát). A találmány szerint előállított vegyületek mint érdekes, memóriára ható szerek ismertek és a hatást Piracetammal, mint kémiailag és farmakológiailag legközelebb eső vegyülettel hasonlítottuk össze. 2
