178587. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidin-származékok előállítására
5 1.78587 6 A vegyületek hatását a J. Pharmacol (Paris) 1972, 3, 17—30 o. irodalmi helyen leírt módszerrel vizsgáltuk, eszerint a kezelendő állatokat 15 °C-os hideg vízzel töltött labirintusba merítjük a bejáratnál 24 cm szintig, az állatoknak meg kell találni a 5 kijáratot. A labirintus bejáratánál elhelyezett lámpa segít az állatoknak a helyes irányba jutni A labirintuson belül számos elkerített rész van, amelyeket az állatoknak ki kell kerülni és a kijáratot egy derékszögű fém rács képezi amely 45S-os szöget zár 10 be a labirintus aljával. 160-170 g-os hím Wistar-féle patkányokat használunk. Az állatokat a bejáratnál bemerítjük a vízbe és amikor elérik a kijáratot, felszaladnak a 13 dőlt rácson, hogy kijussanak a vízből. Amikor a labirintusból kikerülnek, egy óra hosszat infravörös lámpa alatt melegen tartjuk őket, hogy megszáradjanak, majd ketreceikbe helyezzük őket, amíg újból végig nem haladnak a labirintusom A vizsgálandó 20 vegyületeket, a fiziológiás só oldatot és a standard vegyületet fél órával a napi két kísérlet előtt és 1 órával utána adagoljuk, a napi két kísérletet 10 órakor és délután 4 órakor végezzük. Kiértékeltük a hibaszámot és a kijáratig eltöltött időt és kimu- 25 tattuk, hogy a vegyületekkel kezelt patkányok sokkal gyorsabban tanultak, mint a sóoldattal vagy a standard vegyülettel. kezelt állatok. A következő táblázat az átlagértékeket + a standard hibát mutatja, melyeket az egyes tréning szakaszokban kaptunk a találmány szerinti eljárás szerinti vegyület csoportok legjobb képviselőjénél. Fentiekből következik, hogy a 2-(4-hidroxipirrolidin-2-on-l-il)-acetamid 10 mg/kg per-os dózisnál ugyanolyan aktív, mint a Piracetam 30 mg/kg endoperitoneális dózisnál. A vegyületek továbbá vérnyomás csökkentő, nyugtató, izomrelaxáló és görcsoldó hatásúak. 200 mg/kg dózisban (i. v. érzéstelenített macskán) a 2-(4-hidroxipirrolidin-2-on-l-il>acetamidnak nincs hatása a vérnyomásra és azonos dózisban nem hat a mono- és poliszinaptikus reflexekre, míg 500 mg/kg dózisban endoperitoneálisan adagolva (egéren) nincs hatása a test tónusra és a spontán mozgásképességre. A találmány szerint előállított vegyületek fokozzák a memorizáló képességet és védőhatást gyakorolnak a barbiturátok túladagolása miatt fellépő elektroenkephalogramm változások ellen, valamint csökkentik az agysérülés következményeit (agyödéma). Állatok száma Kezelés Dózis mg/kg és adagolás módja Hibaszám + 1. csoport standard hiba 2. csoport 3. csoport 4. csoport 5. csoport 40 só 1,8 ±1,2 11,6 ±1,1 7,4 ± 0,9 5,6 ± 0,9 3,4 ± 0,4 15 2-(4-hidroxipirrolidin-2-on-l-ü)acetamid 10 ip 16,5 ±3,0 8,7 ± 1,5 x3,3 ± 1,0 x2,7 ± 1,1 xl,8 ±0,3 15 2-(4-hidroxipirrolidin-2-on-l-ü)acetamid 10 os 17,0 ±2,0 8,7 ± 1,6 x4,6 ± 1,0 x2,2 ± 0,5 2,0 ± 0,4 15 piracetam 30 ip 18,2 ± 2,0 9,2 ± 2,0 6,8 ±1,1 2,1 ±0,4 2,9 ± 0,9 Szignifikáns különbség < p 0,05 Szabadalmi igénypontok: 45 1. Eljárás az I általános képletű pirrolidinszármazékok - ahol n jelentése 1, 2, vagy 3, Rj és Rj azonos vagy különböző és jelentése hidrogénatom, vagy legfeljebb 3 szénatomos alkilcsoport és 50 a csillag a molekula aszimmetria centrumát jelenti — valamely II általános képletű vegyületen - ahol R jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport vagy triklórfenil-, nitrofenil-csoport vagy triklóretilcsoport és n jelentése a fenti — keresztül, 55 enantiomer vagy enantiomer elegy formában történő előállítására, azzal jellemezve, hogy y-amino- 0-hidroxivajsavat enantiomer vagy enantiomer elegye formájában vízmentes körülmények között szililező szerrel reagáltatunk, melegítéssel ciklizálunk, majd alkálifémhidrid jelenlétében Hal(CHj)n-COOR általános képletű halogénezett alkánkarbonsav-észterrel reagáítatjuk, - ahol Hal bróm-, klór-, vagy jódatom, R jelentése a fenti és n jelentése a fenti - és a kapott Dl általános képletű szililszármazékot - ahol -R,\ jelentése metil- vagy etilcsoport és n, R és a csillag jelentése a fenti - hidrdizáljul; és a kapott II általános képletű 4-hidroxi-származékot, ahol n és R jelentése a fenti, ismert módon R,NHRj általános képletű vegyülettel - ahol R| és R2 jelentése a fenti - reagálhatjuk. 2 lap képletekkel A kiadásért feiel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 824581 - Zrínyi Nyomda, Budapest 3
