178584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-metoxi-7béta-(4-htt-metilén-1,3-ditietán-2-il-karboxamido) cef-3-ém-karbonsav-származékok előállítására
11 178584 12 6. példa A (XVI) képletű vegyület előállítása (a) 5 ml tetrahidrofuránban feloldunk 0,7 g 7a-metoxi-70-amino-3-(l-metil- tetrazol-5-il)-tiometÜ-cef-3-em4-karbonsav- benzhidrilésztert és 0,35 g 4 - [ (t e re - b u toxi-karbonil>(metoxi)-metilén]-1,3-ditietán- 2-karbonsavat. 0,3 g N.N’-diciklohexü-karbodiimidet adunk az oldathoz jeges hűtés közben, és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldhatatlan anyagot szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként benzol és etilacetát 85 : 15 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,36 g 7a-metoxi-7ß-/4-[(terc-butoxi-karbonil)-(metoxi)-metilén]-l ,3-ditietán-2-il/-karboxamido-3-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észtert kapunk. MMR spektrum (deuterokloroform) 5-értékek, ppm: 1,50 (9H, terc-butil-csoport), 3,59 és 3,64 (2 x 3H, metoxi-csoport a 7-es szénatomhoz kapcsolódó metoxi-csoport és a karboxi-metoxi-etilidén■csoport metoxi-csoportja), 3,82 (3H, CH3— N= csoport), 4,38 (2H, 3-as helyzeti! —CHjS-csoport), 4,77 (1H, 1,3-ditietán-csoport), 5,07 (1H, a 6-os szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom), 6,92 (1H, —Cü(C6Hj)2), 7,2-7,5 (10H, -CH(C6ÜS)2). (b) 0,23 g, a fenti (a) pont szerint előállított terméket 1,7 ml anizolban oldunk, az oldatot -5 és -10 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk részletekben 5,1 ml trifluorecetsavat, és a reakcióelegyet 30 percig keverjük 0-8 °C közötti hőmérsékleten. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz kevés étert adunk, és a képződő halványbama, porszerű anyagot szűrjük, éterrel jól átmossuk és szárítjuk. 0,12 g 7a-metoxi-7ß-/4-[(karboxi)-(metoxi)-metilén]-1,3-ditietán-2-il/-karboxamido-3- -( 1 -metil-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. MMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) 5-értékek, ppm: 3,42 (3H, 7-es helyzetű metoxi-csoport), 3,55 (3H, karboxi-metoxi-etilidén-csoport), 3,85 (3H, CH3 —N=-csoport), 5,16 (2H, a 6-os helyzetű szénatom és az 1,3-ditietán-gyűrű hidrogénatomja), 9,59 (1H, -CONH-csoport). A kiindulási anyag előállítása — (1) képletű vegyidet 4,5 g 2-metoxi-ecetsav-terc-butüészter és 10 ml tetrahidrofurán elegyét hozzáadjuk lítium-diizopropÜamin oldatához, amelyet úgy készítünk el, hogy 18,2 ml, 15% n-butil-lítiumot tartalmazó n-hexán-oldatot —40 és -70 °C közötti hőmérsékleten 3 g diizopropilamin és 20 ml tetrahidrofurán elegyéhez adunk, majd -40 °C alatt hozzáadunk 0,9 ml széndiszulfrdot, és a reakcióelegyet 20 percig keverjük ezen a hőmérsékletem A hozzáadás után a fenti mennyiségű lítium-diizopropdamin-aldat felét és a széndiszulftd felét hozzáadjuk a kapott reakcióelegyhez -40 és -70 °C közötti hőmérsékleten a reakció beindítása céljából, majd a fenti mennyiségű lítium-izopropilamin-oldat és széndiszulfíd egynegyedét adjuk hozzá, végül 9 g dijódecetsav-nátriumsót adagolunk, és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük 0-5 °C- on és további 1 órán át szobahőmérsékleten. Az elegyet csökkentett nyomáson be pároljuk, a maradékhoz 20 ml 10%-os sósav-oldatot adunk, és a terméket 100 ml benzollal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást kloroform és etanol 10 :(2—5) térfogatarányú elegyével végezzük. 5,6 g 4-[(terc-butoxi-karbonÜ)-(metoxi)-metdén]-l,3-ditietán-2-karbonsavat kapunk. MMR spektrum (deuterokloroform) 5-értékek, ppm: 1,52 (9H, (CH3)3COOC-csoport), 3,67 (3H, metoxi-csoport), 4,88 (1H, 1,3-ditietán-gyűrű), 8,64 (1H, karboxil-csoport). 7. példa A (XVII) képletű vegyidet előállítása (a) 0,8 g 7a-metoxi- 7/3-amino- 3-( 1-metil-tetrazd-5- -ü)-tiometU-cef-3- em-4-karbonsavat és 0,8 g 4-[(benzoil)-(terc-butoxi- karbond)-metilén]-l,3-ditietán-2- •karbonsavat a 6. példa (a) pontjában ismertetett módon reagáltatunk. 0,35 g 7a-metoxi-7ß-/4-[(benzoil>(terc-butoxi-karboml)-metilén]-1,3-ditietán- 2-il/-karboxamido-3-(l-metil-tetrazol-5-il> tiometil-cef-3-em4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk. MMR spektrum (deuterokloroform) 5-értékek, ppm: 1,24 (9H, terc-butü-csoport), 3,60 (3H, metoxi-csoport), 3,82 (3H, CH3—N=csoport), 4,39 (2H, a 3-as szénatomhoz kapcsolódó —CH2S-csoport), 5,00 és 5,09 (2x 1H, a 6-os helyzetű szénatom és az 1,3-ditietán-gyűrű hidrogénatomja), 6,92 (1H, -CÜ(C6Hs)a), 7,2-7,6 (15H, az aromás gyűrűk hidrogénatomjai), 7,77 (1H, -CONH-csoport). (b) 0,23 g, a fenti (a) pont szerint előállított terméket a 6. példa (b) pontjában ismertetett módon kezelünk. 0,13 g la- me toxi- 7/3-/4- [(benzoil )-(karboxi)-metilén]- 1,3-ditietán-2-U/-karboxamido-3- ■( 1-metil-tetrazol- 5-il)-tiometil-cef-em4-karbonsavat kapunk. MMR spektrum (deutero dimetüszulfoxic; 5-értékek, ppm: 3,46 (3H, metoxi-csoport), 3,95 (3H, CH3—N=csoport), 4,32 (2H, 2-es helyzetű metilén-csoport), 5,19 (ÍH, 6-os helyzetű szénatom hidrogénatomja), 5,41 (1H, 1,3-ditietán-gyűrű), 7,48 (5H, C6Hj—OC-csoport), 9,72 (1H, -CONH-csoport). A kiindulási anyag előállítása - (2) képletű vegyidet 2,2 g 2-benzoil-ecetsav-terc-butilészter és 20 ml terc-butanol elegyében 0,24 g nátriumhidridet (50%-os olajos szuszpenzió) oldunk, és 0,6 ml széndiszulfidot adunk az cádathoz 15-20 °C-on, nugd 40 percig keverjük, további 0,24 g nátriumhidridet (50%-os olajos szuszpenzió) adunk hozzá, és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
