178584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-metoxi-7béta-(4-htt-metilén-1,3-ditietán-2-il-karboxamido) cef-3-ém-karbonsav-származékok előállítására
13 178584 14 további 1 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyhez 1,52 g diklórecetsav-nátriumsót adunk, és 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet ezután csökkentett nyomáson bepór óljuk, a maradékhoz 30 ml IN sósav-oldatot adunk, és 30 ml benzollal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz benzol és n-hexán 3: 1 térfogatarányú elegyét adjuk, és a kivált terméket szűrjük. 0,9 g 4-[(benzoil)-(terc-butoxi-karbonil)-metilén]-1.3- ditietán-2-karbonsavat kapunk sárga kristályos anyag alakjában. 8. példa A (XVIII) képletű vegyidet előállítása (a) 10 ml vízmentes te trahi drofuránban féld dunk 0,3 g 4-J terc-butoxi-karbonilV (metiltio)--metilén]-l,3-ditietán-2-karbonsavat, 0,2 g N,N’-diciklohexil-karboclümidet és 0,5 g 7a-metoxi-70-amin o - 3 - ( 1 -metil-te trazol-5-il)-tiometil- cef-3-em4-karbonsav-benzhidril-észtert. Az ddatot 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten Az ddószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást benzol és etilacetát 9 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük. 0,3 g 7a-metoxi-7/J-/4-[(terc-butoxi-karbonil)--(metiltio)-metUén]-l,3-ditietán-2-il/-karboxamido-3-( 1 -me tilgte trazol-5-il)-tiome til-cef-3- -em-4-karbonsav-benzhidril-észtert kapunk. MMR spektrum (deuterokloroform) 5-értékek, ppm: 1,52 (9H, terc-butil-csoport), 2,22 (3H, metiltio-csoport), 3,78 (5H, metoxi-csoport és 2-es helyzetű metilén-csoport), 3,82 (3H, CH3-N=csoport), 4,24 (2H, 3-as helyzetű -CH2S-csoport), 4,72 (1H, 1.3- ditietán-gyűrű), 5,08 (1H, a 6-os helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom), 6,92 (1H, -CH(C6H5)2), 7,35 (10H, —CH(C6Hj)2-csoport), 7,80 (1H, -CONH-csoport). (b) 0,3 g, a fenti (a) pont szerint előállított terméket 1,5 ml anizolban ddunk, az ddatot -5 °C-ra hűtjük, keverés közben hozzácsepegtetünk 5 ml trifluorecetsavat —5 és —3 °C között. Az elegyet csökkentett nyomáson szárazra párdjuk, a maradékhoz étert adunk, a kivált csapadékot szűrjük, éténél jól kimossuk, és vákuumban foszforpentoxidon szárítjuk. 0,17 g 7a-metoxi-7/?-/4-[(karboxi)-(metiltio)-metilén]-1,3-ditietán-2-il/-karboxamido-3- -( 1 -metil-tetrazol-5-ü)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. MMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) ó-értékek, ppm: 1,16 (3H, metiltio-csoport), 3,43 (3H, metoxi-csoport), 3,62 (2H, 2-es helyzetű metflén-csoport), 3,94 (3H, CH3-N= csoport), 4,30 (2H, 3-as helyzetű —CH2S-csoport), 5,09 (1H, 6-os helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom), 5,16 (1H, 1,3-ditietán-gyűrű), 9.65 (1H, -CONH-). A kiindulási anyag előállítása - (3) képletű vegyidet 0,96 g nátriumhidridet (50%-os dajos szuszpenzió) 14 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz hozzácsepegtetjük 20 ml terc-butanol és 15 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyét, és a reakcióelegyet lOperdg keverjük szobahőmérsékleten. Ezután hozzáadjuk 1,62 g 2-metiltio-ecetsav-terc-butüészter és 5 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyét 3—5 °C-on, majd 30 perc elteltével 0,6 ml széndioxidot adunk a reakcióelegyhez ugyanezen a hőmérsékleten, ás további 50 percig keverjük az elegyet, amelyhez 3,34 g dijódecetsav-nátriumsót adunk 7 °C alatti hőmérsékleten, és a reagáltatást jeges hűtés közben 50 percig folytatjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot 50 ml jeges vízben ddjuk, és az oldatot éterrel kétszer mossuk. A vizes fázis savasságát pH = 2 értékre állítjuk be 10%-os sósav-oldattal, éterrel kirázzuk, az éteres oldatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és az étert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform, metanol és hangyasav elegyét használjuk. 1,3 g 4-[(terc-butoxi-karborül)-(metiltio)-metilén]-l ,3-ditietán-2-karbonsavat kapunk dajos anyag alakjában. MMR spektrum (deuterokloroform) 5-értékek, ppm: 1,52 (9H, (CH3)3COOC-csoport), 2,22 (3H, metiltio-csoport), 4,74 (1H, 1,3-ditietán-gyűrű), 9,12 (1H, karboxil-csoport). 9. példa A (XIX) képletű vegyidet előállítása (a) 0,15 g 4-[(terc-butoxi-karbonil)-(etiltio)-metilén]- l,3-ditietán-2-karbonsavat, 0,1 g N,N’-dicddohexil-karbodiimidet és 0,26 g 7a-metoxi- 7/3-amino-3- -(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil- cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilésztert a 8. példa (a) részében leírtak szerint reagáltatunk. 0,14 g 7a-metoxi-7/3-/4-[(terc-butoxi-karborúl)-(etütio)-metdén]-l,3-ditietán-2-ü/-karboxamido-3-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometü-cef-3-em4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk. MMR spektrum (deuterokloroform) 5-értékek, ppm: 1,22 (3H, CH3CH2S-csoport, 1,52 (9H, terc-butil-csoport), 2,68 (2H, CH3CH2S-csoport), 3,58 (5H, 2-es helyzetű metilén-csoport és metoxi-csoport), 3,82 (3H, metoxi-csoport), 4,38 (2H, 2-es helyzetű metilén-csoport), 4,70 (1H, 1,3-ditietán-gyűrű), 5,08 (1H, 6-os helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom), 6,92 (1H, -CH(C6H5)2-csoport), 7,32 (10H, -CH(C6H5)2-csoport), 7,79 (1H, -CONH-csoport). (b) 0,14 g, a fenti (a) pont szerint előállított termék, 1,5 ml anizd és 5 ml trifluorecetsav elegyét a 8. példa (b) részében leírt módon reagáltatjuk. 0,07 g 7a-metoxi-70-/4-{(karboxi)-(etiltio)-metilén]-1,3-ditietán-2-il/-karboxamido-3- -(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. MMR spektrum (deutero-dimetüszulfoxid), 5-értékek, ppm: 1,14 (3H, CIj3CH2S-csoport), 2,62 (2H, CH3CH2S-csoport), 3,43 (3H, metoxi-csoport), 3,61 (2H, 2-es helyzetű metüén-csoport), 3,94 (3H, CH3-N=csoport), 4,28 (2H, 3-as helyzetű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
